乌苯美司衍生物与具有抗肿瘤活性化合物的协同前药衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，公开了一种乌苯美司衍生物与具有抗肿瘤活性化合物的协同前药衍生物及其制备方法和应用。所述乌苯美司衍生物与具有抗肿瘤活性化合物的协同前药衍生物的化学结构如式(I)所示，其中，R为具有抗肿瘤活性的化合物残基，R1为C1‑C5烷基、卤素或C1‑C5烷氧基，R2和R3各自为C1‑C5烷基或卤素取代的C1‑C5烷基。本发明专利技术所述的协同前药衍生物适合用于治疗各种肿瘤。

Synergistic Prodrug Derivatives of Ubenmex Derivatives and Antineoplastic Compounds and Their Preparation and Application

The invention relates to the field of pharmacochemistry, and discloses a synergistic prodrug derivative of ubenimex derivative and an anti-tumor active compound, a preparation method and application thereof. The chemical structure of the synergistic prodrug derivatives of ubenmex derivatives and compounds with anti-tumor activity is shown in formula (I), where R is a compound residue with anti-tumor activity, R1 is C1 C5 alkyl, halogen or C1 C5 alkoxy, R2 and R3 are C1 C5 alkyl or halogen substituted C1 C5 alkyl respectively. The synergistic prodrug derivative of the invention is suitable for treating various tumors.

【技术实现步骤摘要】
乌苯美司衍生物与具有抗肿瘤活性化合物的协同前药衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种乌苯美司衍生物与具有抗肿瘤活性化合物的协同前药衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
乌苯美司(Ubenimex，Bestatin)是从网状橄榄链霉菌(Streptomycesolivoreticuli)培养液中发现的一种二肽结构化合物，于1987年在日本上市作为免疫增强剂用于白血病的治疗；乌苯美司于1998年在国内上市。乌苯美司能够抑制APN活性(IC50在2.5-16.9μM)，能够阻断肿瘤干细胞的作用，但本身几乎没有抑制肿瘤细胞增殖的能力，因而乌苯美司与其它细胞类抗肿瘤药物联合应用会大大提高其疗效。有文献研究表明，在小鼠肝癌移植瘤实验中，联合使用乌苯美司与五氟尿嘧啶明显优于单独分别使用抑瘤活性(JClinInvest2010，120,3326-3339)，这一研究为乌苯美司与其它化疗药物的联合应用提供很好实验依据。在临床上，乌苯美司可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症，以及其它实体瘤等疾病。5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5FU)是一类广泛应用于临床的抗代谢抗肿瘤药物，其抗肿瘤作用疗效确切且一直作为胃癌、直肠癌、乳腺癌等治疗的首选药物。但5-氟尿嘧啶使用中出现的较严重的骨髓抑制和胃肠道反应、半衰期短、选择性较差等不足限制了其广泛应用。近年来，研究者通过各种途径来减少或避免5FU不足，已合成许多5FU的前体药物并有一些已应用于临床，如FTO、HCFU、CAP、5'dFUrd、BOF-A2、ATFU等。另外，5FU的N3的脲的衍生物通过消除原理形成原药5FU，其原理如下：来那度胺(Lenalidomide)由美国Gelgene公司开发，是沙利度胺的衍生物，临床上用于治疗骨髓增生异常综合症及与地塞米松联合用药治疗多发性骨髓瘤。来那度胺对细胞内多种生物途径都有影响。在临床I、II期研究中发现其对多种肿瘤都有抑制作用，包括多发性骨髓瘤、前列腺癌、甲状腺癌、肾癌、黑色素瘤、肝癌、慢性淋巴细胞白血病。表阿霉素(Epirubicin)是一类抗生素类抗肿瘤药，其结构为阿霉素的同分异构体。表阿霉素主要的抗肿瘤作用机制是能直接嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，从而阻止mRNA的形成，起到抑制DNA和RNA的合成。此外，经研究发现，表阿霉素对拓扑异构酶Ⅱ也有抑制作用，是一类细胞周期非特异性药物。其在临床上主要用于急性白血病、肾母细胞瘤、软组织肉瘤、膀胱癌、睾丸癌、前列腺癌、胃癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、支气管肺癌、卵巢癌、肝癌(包括原发性肝细胞癌和转移性细胞癌)等多种实体瘤。目前，关于表阿霉素的联合应用比较多，如与紫杉醇联合用、与索拉菲尼联合用于晚期乳腺癌等。阿糖胞苷(Cytarabine)是胞嘧啶与阿拉伯糖形成的糖苷化合物，是DNA聚合酶的竞争性抑制剂，能够抑制体内DNA的生物合成，临床上主要用于白血病的治疗。但临床研究发现，阿糖胞苷存在一系列的缺点：脂溶性差、生物利用度低、毒副作用大等。因此，科学家研究阿糖胞苷与其它药物联合治疗相关疾病，从而改善其药物活性及化学稳定性，较大提高阿糖胞苷临床疗效(阿糖胞苷联合氟达拉滨、米托蒽醌等其它药物治疗各种白血病、淋巴瘤等疾病)。乌苯美司(Bestatin)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5FU)、来那度胺(Lenalidomide，Le)、阿糖胞苷(Cytarabine，Cy)、表阿霉素(Epirubicin，Ep)的化学结构式如下。目前，协同前药已成为针对恶性肿瘤的多重发病机制、多个病例环节设计药物的重要策略。药物在体内代谢降解，释放出多个药效结构后再分别结合不同作用部位而实现协同调节作用，可以产生更好的药效与降低毒副作用等。协同前药比联合用药具有单一的理化特性和均一的药代动力学特性，可以避免药物混合后组分间相互作用以及各组分吸收分布代谢不同步等问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服现有的抗肿瘤活性化合物各自存在的上述缺点，提供一种乌苯美司衍生物与具有抗肿瘤活性化合物的协同前药衍生物及其制备方法和应用。本专利技术提供了一种式(I)所示的乌苯美司衍生物与具有抗肿瘤活性化合物的协同前药衍生物或其光学异构体、非对映异构体、消旋体混合物及其药学上可接受的盐，其中，R为具有抗肿瘤活性的化合物残基，R1为C1-C5烷基、卤素或C1-C5烷氧基，R2和R3各自为C1-C5烷基或卤素取代的C1-C5烷基。优选地，R为优选地，R1为甲基、氯或甲氧基。优选地，R2和R3各自为甲基、乙基、氯取代的甲基或氯取代的乙基。优选地，所述协同前药衍生物的结构式如下：本专利技术还提供了制备上述协同前药衍生物的方法，该方法包括：具有抗肿瘤活性的化合物在活性炭的催化作用下与三光气反应，再与式(II)所示的乌苯美司衍生物反应，其中，R1、R2和R3的定义与权利要求1、3或4所述的定义相同。优选地，具有抗肿瘤活性的化合物与三光气的反应所使用的溶剂为吡啶，反应在冰浴中进行，反应时间为0.5-3小时。本专利技术还提供了上述协同前药衍生物或其光学异构体、非对映异构体、消旋体混合物及其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗肿瘤疾病的药物中的应用。本专利技术的“肿瘤疾病”包括但不限于听神经瘤、腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤(例如淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤)、阑尾癌、良性单克隆丙种球蛋白病、胆管癌、膀胱癌、乳腺癌、脑癌、支气管癌、类癌肿瘤、宫颈癌、绒毛膜癌、脊索瘤、结肠直肠癌、结缔组织癌、食道癌、眼癌、胃癌、头颈部癌、口腔癌、咽喉癌、造血系统癌症(例如白血病：急性淋巴细胞性白血病ALL、急性髓细胞性白血病AML、慢性髓细胞性白血病CML、以及慢性淋巴细胞性白血病CLL)、淋巴瘤、肾癌、肝癌、肺癌(小细胞肺癌SCLC、非小细胞肺癌NSCLC)、骨髓增生异常综合症(MDS)、骨髓增生性病症(MPD)(慢性髓细胞性白血病CML、慢性中性粒细胞白血病CNL、嗜酸性粒细胞增多综合症HES)、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、阴道癌等等。本专利技术还提供了一种抗肿瘤药物组合物，该组合物含有药物活性组分和药学上可接受的辅料，其特征在于，所述药物活性组分为本专利技术所述的乌苯美司衍生物与具有抗肿瘤活性化合物的协同前药衍生物或其光学异构体、非对映异构体、消旋体混合物及其药学上可接受的盐。优选地，所述抗肿瘤药物组合物的剂型为片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂或混悬剂。在本专利技术中，采用药效团拼合原理将乌苯美司衍生物通过脲键与其它具有抗肿瘤活性的化合物(如5-氟尿嘧啶、来那度胺、表阿霉素、阿糖胞苷)融合，设计合成一系列新的协同前药。在体内酶作用下可代谢释放出乌苯美司衍生物和另一抗癌药物片段，乌苯美司发挥衍生物其抑制干细胞作用，具有抗肿瘤活性的化合物发挥其特定的药效作用，从而实现两个药物的协同作用。因此，本专利技术所述的抗肿瘤药物组合物可以延长药物在体内的滞留时间，改善药物的药代动力学性质，提高药物的生物利用度，从而达到更好的抗肿瘤效果。具体实施方式以下对本专利技术的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限制本专利技术。在本专利技术中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示的乌苯美司衍生物与具有抗肿瘤活性化合物的协同前药衍生物或其光学异构体、非对映异构体、消旋体混合物及其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的乌苯美司衍生物与具有抗肿瘤活性化合物的协同前药衍生物或其光学异构体、非对映异构体、消旋体混合物及其药学上可接受的盐，其中，R为具有抗肿瘤活性的化合物残基，R1为C1-C5烷基、卤素或C1-C5烷氧基，R2和R3各自为C1-C5烷基或卤素取代的C1-C5烷基。2.根据权利要求1所述的协同前药衍生物，其特征在于，R为3.根据权利要求1或2所述的协同前药衍生物，其特征在于，R1为甲基、氯或甲氧基。4.根据权利要求1或2所述的协同前药衍生物，其特征在于，R2和R3各自为甲基、乙基、氯取代的甲基或氯取代的乙基。5.根据权利要求1或2所述的协同前药衍生物，其特征在于，所述协同前药衍生物的结构式如下：6.一种制备权利要求1-5中任意一项所述的协同前药衍生物的方法，该方法包括：具有抗肿瘤活性的化合物在活性炭的催化作用下与三光气反应，再与式(II)所示...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹明明，廖年生，胡贤德，徐满，
申请(专利权)人：江西润泽药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江西,36