一种抗肿瘤药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，公开了一种抗肿瘤药物组合物。该抗肿瘤药物组合物含有药物活性组分和药学上可接受的辅料，所述药物活性组分为式(I)所示的乌苯美司的前药衍生物或其光学异构体、非对映异构体、消旋体混合物及其药学上可接受的盐。本发明专利技术所述的抗肿瘤药物组合物可以延长药物在体内的滞留时间，改善药物的药代动力学性质，提高药物的生物利用度，从而达到更好的抗肿瘤效果。

An Antineoplastic Drug Composition

The invention relates to the field of pharmaceutical chemistry, and discloses an antineoplastic drug composition. The antineoplastic drug composition comprises a pharmaceutical active component and a pharmaceutically acceptable excipient. The pharmaceutical active component is a prodrug derivative of ubenimex or its optical isomer, an enantiomer, a racemate mixture and pharmaceutically acceptable salt shown in formula (I). The antineoplastic drug composition of the invention can prolong the retention time of the drug in vivo, improve the pharmacokinetic properties of the drug and improve the bioavailability of the drug, thereby achieving better antineoplastic effect.

【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤药物组合物
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种抗肿瘤药物组合物。
技术介绍
乌苯美司(Ubenimex，Bestatin)是从网状橄榄链霉菌(Streptomycesolivoreticuli)培养液中发现的一种二肽结构化合物，于1987年在日本上市作为免疫增强剂用于白血病的治疗；乌苯美司于1998年在国内上市。乌苯美司能够抑制APN活性(IC50在2.5-16.9μM)，能够阻断肿瘤干细胞的作用，但本身几乎没有抑制肿瘤细胞增殖的能力，因而乌苯美司与其它细胞类抗肿瘤药物联合应用会大大提高其疗效。有文献研究表明，在小鼠肝癌移植瘤实验中，联合使用乌苯美司与五氟尿嘧啶明显优于单独分别使用抑瘤活性(JClinInvest2010，120,3326-3339)，这一研究为乌苯美司与其它化疗药物的联合应用提供很好实验依据。在临床上，乌苯美司可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症，以及其它实体瘤等疾病。5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5FU)是一类广泛应用于临床的抗代谢抗肿瘤药物，其抗肿瘤作用疗效确切且一直作为胃癌、直肠癌、乳腺癌等治疗的首选药物。但5-氟尿嘧啶使用中出现的较严重的骨髓抑制和胃肠道反应、半衰期短、选择性较差等不足限制了其广泛应用。近年来，研究者通过各种途径来减少或避免5FU不足，已合成许多5FU的前体药物并有一些已应用于临床，如FTO、HCFU、CAP、5'dFUrd、BOF-A2、ATFU等。另外，5FU的N3的脲的衍生物通过消除原理形成原药5FU，其原理如下：来那度胺(Lenalidomide)由美国Gelgene公司开发，是沙利度胺的衍生物，临床上用于治疗骨髓增生异常综合症及与地塞米松联合用药治疗多发性骨髓瘤。来那度胺对细胞内多种生物途径都有影响。在临床I、II期研究中发现其对多种肿瘤都有抑制作用，包括多发性骨髓瘤、前列腺癌、甲状腺癌、肾癌、黑色素瘤、肝癌、慢性淋巴细胞白血病。表阿霉素(Epirubicin)是一类抗生素类抗肿瘤药，其结构为阿霉素的同分异构体。表阿霉素主要的抗肿瘤作用机制是能直接嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，从而阻止mRNA的形成，起到抑制DNA和RNA的合成。此外，经研究发现，表阿霉素对拓扑异构酶Ⅱ也有抑制作用，是一类细胞周期非特异性药物。其在临床上主要用于急性白血病、肾母细胞瘤、软组织肉瘤、膀胱癌、睾丸癌、前列腺癌、胃癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、支气管肺癌、卵巢癌、肝癌(包括原发性肝细胞癌和转移性细胞癌)等多种实体瘤。目前，关于表阿霉素的联合应用比较多，如与紫杉醇联合用、与索拉菲尼联合用于晚期乳腺癌等。阿糖胞苷(Cytarabine)是胞嘧啶与阿拉伯糖形成的糖苷化合物，是DNA聚合酶的竞争性抑制剂，能够抑制体内DNA的生物合成，临床上主要用于白血病的治疗。但临床研究发现，阿糖胞苷存在一系列的缺点：脂溶性差、生物利用度低、毒副作用大等。因此，科学家研究阿糖胞苷与其它药物联合治疗相关疾病，从而改善其药物活性及化学稳定性，较大提高阿糖胞苷临床疗效(阿糖胞苷联合氟达拉滨、米托蒽醌等其它药物治疗各种白血病、淋巴瘤等疾病)。乌苯美司(Bestatin)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5FU)、来那度胺(Lenalidomide，Le)、阿糖胞苷(Cytarabine，Cy)、表阿霉素(Epirubicin，Ep)的化学结构式如下。目前，协同前药已成为针对恶性肿瘤的多重发病机制、多个病例环节设计药物的重要策略。药物在体内代谢降解，释放出多个药效结构后再分别结合不同作用部位而实现协同调节作用，可以产生更好的药效与降低毒副作用等。协同前药比联合用药具有单一的理化特性和均一的药代动力学特性，可以避免药物混合后组分间相互作用以及各组分吸收分布代谢不同步等问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服现有的抗肿瘤活性化合物各自存在的上述缺点，提供一种抗肿瘤药物组合物。本专利技术提供了一种抗肿瘤药物组合物，其含有药物活性组分和药学上可接受的辅料，所述药物活性组分为式(I)所示的乌苯美司的前药衍生物或其光学异构体、非对映异构体、消旋体混合物及其药学上可接受的盐，其中，式(I)中R为具有抗肿瘤活性的化合物残基。优选地，R为优选地，所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。优选地，所述抗肿瘤药物组合物含有10重量份的所述药物活性组分、10-50重量份的所述稀释剂、10-50重量份的所述崩解剂、25-50重量份的所述粘合剂和0.5-2重量份的所述润滑剂。优选地，所述稀释剂为微晶纤维素。优选地，所述崩解剂为交联羧甲基淀粉钠、淀粉羟基乙酸钠和交联羧甲基纤维素钠中的至少一种。优选地，所述粘合剂为分子量为5000～50000的聚乙烯吡咯烷酮。优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、胶体二氧化硅和滑石粉中的至少一种。优选地，所述抗肿瘤药物组合物的剂型为片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂或混悬剂。在本专利技术中，采用药效团拼合原理将乌苯美司(Bestatin)通过脲键与其它具有抗肿瘤活性的化合物(如5-氟尿嘧啶、来那度胺、表阿霉素、阿糖胞苷)融合，设计合成一系列新的协同前药。在体内酶作用下可代谢释放出乌苯美司和另一抗癌药物片段，乌苯美司发挥其抑制干细胞作用，具有抗肿瘤活性的化合物发挥其特定的药效作用，从而实现两个药物的协同作用。因此，本专利技术所述的抗肿瘤药物组合物可以延长药物在体内的滞留时间，改善药物的药代动力学性质，提高药物的生物利用度，从而达到更好的抗肿瘤效果。附图说明图1是制备例1制备的化合物5FU-bestatin的液相色谱图；图2是制备例1制备的化合物5FU-bestatin在人工胃液的稳定性图；图3是制备例1制备的化合物5FU-bestatin在人工肠液的稳定性图；图4是制备例1制备的化合物5FU-bestatin在人血浆的稳定性图。具体实施方式以下对本专利技术的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限制本专利技术。在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。本专利技术所述的抗肿瘤药物组合物含有药物活性组分和药学上可接受的辅料。在本专利技术中，所述药物活性组分为式(I)所示的乌苯美司的前药衍生物或其光学异构体、非对映异构体、消旋体混合物及其药学上可接受的盐，其中，式(I)中R为具有抗肿瘤活性的化合物残基。在优选的实施方式中，在式(I)中，R为5-氟尿嘧啶残基、来那度胺残基、阿糖胞苷残基或表阿霉素残基，其结构分别如下：在上述优选实施方式中，作为药物活性组分的所述乌苯美司的前药衍生物的结构式如下：对于化合物五氟尿嘧啶-乌苯美司(5FU-Bestatin)，其制备方法可以包括：使五氟尿嘧啶在活性炭催化下与三光气反应，再与乌苯美司反应得到目标化合物5FU-Bestatin。其具体合成路线如下：反应条件a：BTC,活性炭,Py,0℃，其中BTC为三光气，P本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗肿瘤药物组合物，其含有药物活性组分和药学上可接受的辅料，其特征在于，所述药物活性组分为式(I)所示的乌苯美司的前药衍生物或其光学异构体、非对映异构体、消旋体混合物及其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤药物组合物，其含有药物活性组分和药学上可接受的辅料，其特征在于，所述药物活性组分为式(I)所示的乌苯美司的前药衍生物或其光学异构体、非对映异构体、消旋体混合物及其药学上可接受的盐，其中，式(I)中R为具有抗肿瘤活性的化合物残基。2.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，R为3.根据权利要求1或2所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。4.根据权利要求3所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述抗肿瘤药物组合物含有10重量份的所述药物活性组分、10-50重量份的所述稀释剂、10-50重量份的所述崩解剂、25-50重量份的所述粘合剂和0.5...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖年生，胡贤德，李远芳，
申请(专利权)人：江西润泽药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江西,36