一种药物中间体5-氰基尿嘧啶的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种药物中间体5‑氰基尿嘧啶的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明专利技术的技术方案要点为：以尿嘧啶为起始物料，在保护剂三氯化铝或硼酸存在下发生维尔斯迈尔‑哈克反应高收率生成嘧啶‑5‑甲醛，该嘧啶‑5‑甲醛在多聚磷酸中，在醋酸铜和醋酸钴的共同作用下反应生成目标产物5‑氰基尿嘧啶。本发明专利技术具有反应条件温和、收率高且产品纯度好的优点，是一种具有工业生产价值的合成方法。

A pharmaceutical intermediate 5- cyanuracil preparation method

The invention discloses a pharmaceutical intermediate 5 cyanururacil preparation method, which belongs to the field of pharmaceutical synthesis technology. The technical scheme of the invention is as follows: using uracil as the starting material, the pyrimidine 5 formaldehyde 5 formaldehyde is generated in the high yield of the protective agent of aluminum chloride or boric acid in the presence of the protectant aluminum chloride or boric acid. The pyrimidine 5 formaldehyde is in polyphosphoric acid and reacts to the target product 5 cyanogen under the co action of copper acetate and cobalt acetate. Base uracil. The invention has the advantages of mild reaction conditions, high yield and good product purity, and is a synthetic method with industrial production value.

【技术实现步骤摘要】
一种药物中间体5-氰基尿嘧啶的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种药物中间体5-氰基尿嘧啶的制备方法。
技术介绍
5-氰基尿嘧啶是5-氟尿嘧啶的类似药物，具有重要的药理活性，也是重要的药物中间体，其氰基可以继续水解反应生成5-羧基尿嘧啶，氰基还原可以生成5-氨甲基尿嘧啶。目前报道的5-氰基尿嘧啶的合成方法主要分为以下几类：1、以丙二腈、尿素和原甲酸三乙酯为原料，在微波辅助下反应制得5-氰基尿嘧啶（CN104356073B）；2、以氰乙酸乙酯、尿素和原甲酸三乙酯为原料经一系列反应制得5-氰基尿嘧啶（Scienceofsynthesis,24,16,379-572;MonatsheftefuerChemie,1995,126(1),91-97;CollectionofCzechoslovakChemicalCommunication,194,59(8),1841-1852）；3、以氰乙酸，氨基甲酸甲酯和原甲酸三乙酯为原料，经胺化关环反应合成5-氰基尿嘧啶，关环收率93%，但是氰乙酸、氨基甲酸甲酯和原甲酸三乙酯生成关键中间体收率低；4、以5-氰基-4-氯-2-硫乙基为起始原料，经酸解反应制得5-氰基尿嘧啶，收率100%，但起始原料不易得。从上述合成方法可以看出，除了方法1采用微波方法没有给出收率数据外，其它方法要么存在起始原料不易得，要么存在步骤长、收率低的问题。因此继续开发以廉价易得且适合工业化生产的尿嘧啶为起始原料合成5-氰基尿嘧啶的方法，具有重要的现实意义。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种药物中间体5-氰基尿嘧啶的制备方法，该方法以尿嘧啶为起始物料，在保护剂存在下发生维尔斯迈尔-哈克反应高收率生成嘧啶-5-甲醛，该嘧啶-5-甲醛在多聚磷酸中，在醋酸铜和醋酸镍共同作用下反应生成目标产物5-氰基尿嘧啶，该方法具有反应条件温和、收率高且产品纯度好的优点，是一种具有工业生产价值的合成方法。本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种药物中间体5-氰基尿嘧啶的制备方法，其特征在于具体步骤为：（1）将三氯氧磷和溶剂DMF于-5~5℃反应生成维尔斯迈尔-哈克试剂，再加入保护剂三氯化铝或硼酸并搅拌混合均匀，然后向上述混合体系中以固体形式分批加入尿嘧啶，控制反应温度低于5℃搅拌反应，再升温至室温反应直至原料反应完全，反应结束后将反应物倒入冰水混合物中析出嘧啶-5-甲醛固体；（2）将析出的嘧啶-5-甲醛固体加入多聚磷酸中，再加入醋酸铜和醋酸钴并加热至80~120℃进行反应，反应结束后将反应物倒入冰水混合物中，过滤，干燥得到药物中间体5-氰基尿嘧啶。进一步优选，步骤（1）中所述三氯氧磷与尿嘧啶的投料摩尔比为1~1.5:1，所述溶剂DMF与尿嘧啶的投料配比为3~5mL:1g，所述保护剂三氯化铝或硼酸与尿嘧啶的投料摩尔比为0.5~1:1。进一步优选，步骤（2）中所述多聚磷酸与起始物料尿嘧啶的投料配比为2~5mL:1g，所述醋酸铜与起始物料尿嘧啶的投料质量比为1~2:10，所述醋酸钴与起始物料尿嘧啶的投料质量比为1~2:10。本专利技术与现有技术相比具有以下优点：反应条件温和，后处理简单，产品纯度高，收率高，适于产业化应用。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术上述内容实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1在反应瓶中，加入溶剂DMF（336mL），降温至-5℃，慢慢滴加三氯氧磷（153g），将混合体系的反应温度控制在不超5℃，三氯氧磷滴加完毕，加入三氯化铝（66.7g），搅拌30min，然后向上述混合体系中分批加入固体形式的尿嘧啶112g（1mol），控制反应温度不超过5℃，搅拌2h后，慢慢升温到室温继续搅拌反应直至原料消失，反应结束后，将反应物加入快速搅拌的冰水混合物中，析出嘧啶-5-甲醛固体；将析出的嘧啶-5-甲醛固体干燥后加入到224mL多聚磷酸中，再加入醋酸铜11.2g和醋酸钴11.2g，加热至80℃反应8h，反应结束后将反应物倒入冰水混合物中，析出固体，过滤，干燥得到5-氰基尿嘧啶126g，收率92.0%，纯度99.7%。实施例2在反应瓶中，加入溶剂DMF（560mL），降温至5℃，慢慢滴加三氯氧磷（230g），将混合体系的反应温度控制在不超5℃，三氯氧磷滴加完毕，加入三氯化铝（133g），搅拌30min，然后向上述混合体系中分批加入固体形式的尿嘧啶112g（1mol），控制反应温度不超过5℃，搅拌2h后，慢慢升温到室温继续搅拌反应直至原料消失，反应结束后，将反应物加入快速搅拌的冰水混合物中，析出嘧啶-5-甲醛固体；将析出的嘧啶-5-甲醛固体干燥后加入到560mL多聚磷酸中，再加入醋酸铜22.4g和醋酸钴22.4g，加热至120℃反应6h，反应结束后将反应物倒入冰水混合物中，析出固体，过滤，干燥得到5-氰基尿嘧啶126g，收率92.0%，纯度99.4%。实施例3在反应瓶中，加入溶剂DMF（336mL），降温至-5℃，慢慢滴加三氯氧磷（230g），将混合体系的反应温度控制在不超5℃，三氯氧磷滴加完毕，加入硼酸（61.8g），搅拌30min，然后向上述混合体系中分批加入固体形式的尿嘧啶112g（1mol），控制反应温度不超过5℃，搅拌2h后，慢慢升温到室温继续搅拌反应直至原料消失，反应结束后，将反应物加入快速搅拌的冰水混合物中，析出嘧啶-5-甲醛固体；将析出的嘧啶-5-甲醛固体干燥后加入到400mL多聚磷酸中，再加入醋酸铜11.2g和醋酸钴22.4g，加热至100℃反应7h，反应结束后将反应物倒入冰水混合物中，析出固体，过滤，干燥得到5-氰基尿嘧啶124g，收率90.5%，纯度99.0%。实施例4在反应瓶中，加入溶剂DMF（560mL），降温至5℃，慢慢滴加三氯氧磷（153g），将混合体系的反应温度控制在不超5℃，三氯氧磷滴加完毕，加入硼酸（30.9g），搅拌30min，然后向上述混合体系中分批加入固体形式的尿嘧啶112g（1mol），控制反应温度不超过5℃，搅拌2h后，慢慢升温到室温继续搅拌反应直至原料消失，反应结束后，将反应物加入快速搅拌的冰水混合物中，析出嘧啶-5-甲醛固体；将析出的嘧啶-5-甲醛固体干燥后加入到224mL多聚磷酸中，再加入醋酸铜22.4g和醋酸钴11.2g，加热至80℃反应9h，反应结束后将反应物倒入冰水混合物中，析出固体，过滤，干燥得到5-氰基尿嘧啶125g，收率91.2%，纯度99.7%。实施例5在反应瓶中，加入溶剂DMF（560mL），降温至5℃，慢慢滴加三氯氧磷（153g），将混合体系的反应温度控制在不超5℃，三氯氧磷滴加完毕，加入硼酸（30.9g），搅拌30min，然后向上述混合体系中分批加入固体形式的尿嘧啶112g（1mol），控制反应温度不超过5℃，搅拌2h后，慢慢升温到室温继续搅拌反应直至原料消失，反应结束后，将反应物加入快速搅拌的冰水混合物中，析出嘧啶-5-甲醛固体；将析出的嘧啶-5-甲醛固体干燥后加入到224mL多聚磷酸中，加热至80℃反应10h，大量原料存在，一直反应不完全，继续延长反应原料仍旧无法反应完，倒入冰水混合物中，析出固体，过滤，柱色谱分本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物中间体5‑氰基尿嘧啶的制备方法，其特征在于具体步骤为：（1）将三氯氧磷和溶剂DMF于‑5~5℃反应生成维尔斯迈尔‑哈克试剂，再加入保护剂三氯化铝或硼酸并搅拌混合均匀，然后向上述混合体系中以固体形式分批加入尿嘧啶，控制反应温度低于5℃搅拌反应，再升温至室温反应直至原料反应完全，反应结束后将反应物倒入冰水混合物中析出嘧啶‑5‑甲醛固体；（2）将析出的嘧啶‑5‑甲醛固体加入多聚磷酸中，再加入醋酸铜和醋酸钴并加热至80~120℃进行反应，反应结束后将反应物倒入冰水混合物中，过滤，干燥得到药物中间体5‑氰基尿嘧啶。

【技术特征摘要】
1.一种药物中间体5-氰基尿嘧啶的制备方法，其特征在于具体步骤为：（1）将三氯氧磷和溶剂DMF于-5~5℃反应生成维尔斯迈尔-哈克试剂，再加入保护剂三氯化铝或硼酸并搅拌混合均匀，然后向上述混合体系中以固体形式分批加入尿嘧啶，控制反应温度低于5℃搅拌反应，再升温至室温反应直至原料反应完全，反应结束后将反应物倒入冰水混合物中析出嘧啶-5-甲醛固体；（2）将析出的嘧啶-5-甲醛固体加入多聚磷酸中，再加入醋酸铜和醋酸钴并加热至80~120℃进行反应，反应结束后将反应物倒入冰水混合物中，过滤，干燥得到药物中间体5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔振伟，张甫青，李玲，
申请(专利权)人：重庆奥舍生物化工有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50