本发明专利技术公开了一种(S)‑N‑甲基‑N‑(吡咯烷‑3‑基)乙酰胺二盐酸盐及其合成方法，属于有机化学合成技术领域。所述合成方法包括以下工序:以(R)‑3‑羟基吡啶‑1‑羧酸叔丁酯为原料，通过四步反应即合成甲磺酸酯、甲胺化、上乙酰基、脱叔丁氧羰基成盐，即得(S)‑N‑甲基‑N‑(吡咯烷‑3‑基)乙酰胺二盐酸盐。本发明专利技术提供的(S)‑N‑甲基‑N‑(吡咯烷‑3‑基)乙酰胺二盐酸盐的合成方法安全方便，经济，所得的(S)‑N‑甲基‑N‑(吡咯烷‑3‑基)乙酰胺二盐酸盐性能稳定，可以便捷的存储、运输。
A (S) -N-methyl-N-(pyrrolidine-3-yl) acetamide dihydrochloride and its synthesis method
The invention discloses a (S) N methyl N (pyrrolidine 3 yl) acetamide dihydrochloride and a synthesis method thereof, belonging to the technical field of organic chemical synthesis. The synthesis method comprises the following steps: using (R) 3 hydroxypyridine_1 tert-butyl carboxylate as raw material, methyl sulfonate, methylamination, epiacetyl and detert-butoxycarbonylation are synthesized through four steps, and (S) N (pyrrolidine 3) acetamide dihydrochloride is obtained. The synthesis method of (S) N methyl N (pyrrolidine 3 yl) acetamide dihydrochloride provided by the invention is safe, convenient and economical, and the obtained (S) N methyl N (pyrrolidine 3 yl) acetamide dihydrochloride has stable performance and can be conveniently stored and transported.
【技术实现步骤摘要】
一种(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二盐酸盐及其合成方法
本专利技术涉及有机化学合成
，尤其涉及一种(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二盐酸盐及其合成方法。
技术介绍
(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺为合成某些手性药物和生物活性物质的重要中间体。专利WO2009076387A1和US20110118261A1等报道了合成该中间体的方法。但是在生产和使用过程中，我们发现该中间体不稳定，不易储存和运输；按本领域知识分析，把氨基制作成单盐可增加其稳定性。但是，在实际合成中，(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺的单盐也不稳定。本专利技术人惊喜的发现，(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺的二盐酸盐比较稳定，可以方便的生产、存储和运输，且目前没有关于(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺的二盐酸盐及其合成方法的报道。本专利技术提供了一种低成本、合成路线简单的方法来合成(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二盐酸盐。
技术实现思路
针对上述存在的问题，本专利技术提供了一种(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二盐酸盐及其合成方法，这种方法安全方便，经济，所得的(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二盐酸盐性能稳定，可以便捷的存储、运输。本专利技术的技术方案为：一种(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二盐酸盐，化学式为C7H14N2O·2HCl。进一步地，所述的一种(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二盐酸盐，化学结构式为：一种(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二盐酸盐的合成方法，合成路线如下：步骤为：a、在溶剂存在下，采用甲磺酰氯将化合物1甲磺酰化，得化合物2；b、在非碱性条件下，采用甲胺-甲醇溶液对化合物2进行甲胺化后，萃取、洗涤，得化合物3；c、将化合物3溶于水中，同时滴加碱水和乙酰氯或乙酸酐对化合物3进行乙酰化，萃取、水洗、干燥，得化合物4；d、采用氯化氢对化合物4进行脱除Boc基团成盐处理，得化合物5即(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二盐酸盐。优选地，所述步骤a所述溶剂为质量比为10：1的二氯甲烷和三乙胺混合液。优选地，所述步骤a所述甲磺酰氯与化合物1的摩尔比为1.0～1.1:1，反应时间为2～2.5h。优选地，所述步骤b所述甲胺-甲醇溶液与化合物2的质量比为1.1:0.12～0.14，反应温度75～90℃，反应时间25～30h。优选地，所述步骤c所述化合物3与乙酰氯或乙酸酐的摩尔比为1:1.6，反应温度为-5～5℃，反应时间1.8～2h。优选地，所述步骤c所述碱水为20％～25％的氢氧化钠水溶液。优选地，所述步骤b和c所述萃取用溶剂为MTBE或二氯甲烷。优选地，所述步骤d的反应温度为25～35℃。综上所述，本专利技术的有益效果表现为：本专利技术提供了一种(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二盐酸盐的合成方法安全方便，经济，所得的(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二盐酸盐性能稳定，可以便捷的存储、运输。附图说明图1(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二盐酸盐的合成路线；图2(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二盐酸盐的热重图。具体实施方式本专利技术所述的实施例可以在上述技术方案的基础上，通过具体范围的不同替换，可以得到无数个实施例，因此，以下所述的几个实施例，仅仅只是无数个实施例中的较优实施例，任何在上述技术方案所做的技术替换，均属于本专利技术的保护范围。实施例1一种(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二盐酸盐的合成方法：a.将反应釜进行氮气排空，从进料口注入380g二氯甲烷和38g三乙胺搅拌数分钟后，从进料口加入58g化合物1，随后缓慢滴入39g甲基磺酰氯，滴加完毕后，保温反应2h，水洗、浓缩，即得化合物2，产量为82.2g。b.常温下，向高压釜中加入660g甲胺甲醇溶液，再加入82g化合物2，密闭高压釜，升温至80℃反应28h，降至室温后，进行减压浓缩至基本无溶剂馏出，加入320g二氯甲烷和82g水，分出有机相，水相再用100g二氯甲烷萃取，合并有机相，依次使用30g水洗，30g15％盐水洗，随后加入适量酸和250gMTBE搅拌数分钟，过滤、烘干，即得化合物3，产量为88g。c.在常温下，向反应釜中加入300g水，再加入化合物3(88g，1.00eq)进行10min搅拌，然后降温至5℃，用25％的氢氧化钠水溶液调pH至8，缓慢滴入乙酰氯(1.60eq)，并同时滴入25％氢氧化钠水溶液，控制pH为8～10，反应2h，随后加入MTBE萃取得有机相，有机相用饱和食盐水洗；再加入无水硫酸钠、活性炭搅拌3h，过滤，得化合物4。d.常温下，将上述化合物4加入到50g无水乙醇中，再降温至5℃，随后缓慢通入30gHCl气体，通完后，缓慢升温至25℃进行反应，TLC监控原料反应完全。在氮气保护下过滤，真空干燥即得(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二盐酸盐，产量为34g。实施例2一种(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二盐酸盐的合成方法：a.将反应釜进行氮气排空，从进料口注入360g二氯甲烷和36g三乙胺搅拌数分钟后，从进料口加入58g化合物1，随后缓慢滴入35.5g甲基磺酰氯，滴加完毕后，保温反应2.5h，水洗、浓缩，即得化合物2，产量为79.2g。b.常温下，向高压釜中加入660g甲胺甲醇溶液，再加入79.2g化合物2，密闭高压釜，升温至75℃反应30h，降至室温后，进行减压浓缩至基本无溶剂馏出，加入310g二氯甲烷和80g水，分出有机相，水相再用100g二氯甲烷萃取，合并有机相，依次使用25g水洗，25g15％盐水洗，随后加入适量酸和250gMTBE搅拌数分钟，过滤、烘干，即得化合物3，产量为84g。c.在常温下，向反应釜中加入300g水，再加入化合物3(88g，1.00eq)进行10min搅拌，然后降温至-5℃，用22％的氢氧化钠水溶液调pH至8～9，缓慢滴入乙酰氯(1.60eq)，并同时滴入22％氢氧化钠水溶液，控制pH为8～9，反应1.8h，随后加入MTBE萃取得有机相，有机相用饱和食盐水洗；再加入无水硫酸钠、活性炭搅拌3h，过滤，得化合物4。d.常温下，将上述化合物4加入到50g无水乙醇中，再降温至5℃，随后缓慢通入30gHCl气体，通完后，缓慢升温至28℃进行反应，TLC监控原料反应完全。在氮气保护下过滤，真空干燥即得(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二盐酸盐，产量为32g。实施例3一种(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二盐酸盐的合成方法：a.将反应釜进行氮气排空，从进料口注入380g二氯甲烷和38g三乙胺搅拌数分钟后，从进料口加入58g化合物1，随后缓慢滴入37g甲基磺酰氯，滴加完毕后，保温反应2.2h，水洗、浓缩，即得化合物2，产量为80.1g。b.常温下，向高压釜中加入660g甲胺甲醇溶液，再加入92.4g化合物2，密闭高压釜，升温至90℃反应25h，降至室温后，进行减压浓缩至基本无溶剂馏出，加入340g二氯甲烷和90g水，分出有机相，水相再用100g二氯甲烷萃取，合并有机相，依次使用40本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种(S)‑N‑甲基‑N‑(吡咯烷‑3‑基)乙酰胺二盐酸盐，其特征在于，化学式为C7H14N2O·2HCl。
【技术特征摘要】
1.一种(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二盐酸盐，其特征在于，化学式为C7H14N2O·2HCl。2.如权利要求1所述的一种(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二盐酸盐，其特征在于，化学结构式为：3.如权利要求1或2所述的一种(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二盐酸盐的合成方法，其特征在于，合成路线如下：步骤为：a、在溶剂存在下，采用甲磺酰氯将化合物1甲磺酰化，得化合物2；b、在非碱性条件下，采用甲胺-甲醇溶液对化合物2进行甲胺化后，萃取、洗涤，得化合物3；c、将化合物3溶于水中，同时滴加碱水和乙酰氯或乙酸酐对化合物3进行乙酰化，萃取、水洗、干燥，得化合物4；d、采用氯化氢对化合物4进行脱除Boc基团成盐处理，得化合物5即(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二盐酸盐。4.如权利要求3所述的一种(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤a所述溶剂为质量比为10：1的二氯甲烷和三乙胺混合液。5.如权利要求3所述的一种(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺二盐酸盐的合成方法，...
【专利技术属性】
技术研发人员：亢兴龙，高永田，廖门昌，刘志伟，应忠华，郭鹏，
申请(专利权)人：爱斯特成都生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51
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