一种制备6-卤代-4-羟基[1,5]萘啶-3-甲酸酯及其衍生物的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备6‑卤代‑4‑羟基[1,5]萘啶‑3‑甲酸酯及其衍生物的方法，属于药物合成技术领域。所述方法包括以下步骤：步骤1：化合物B与氯代试剂进行氯代反应得到酰氯中间体，酰氯中间体与N,N‑二甲氨基丙烯酸酯进行缩合反应得到化合物C；步骤2：化合物C与胺类化合物反应得到化合物D；步骤3：化合物D在碱的作用下发生关环反应得到化合物E；步骤4：化合物E与脱保护试剂进行脱保护反应得到化合物A。与现有技术相比，本发明专利技术制备6‑卤代‑4‑羟基‑1,5‑萘啶‑3‑甲酸酯及其衍生物的方法原料易得，反应条件温和，安全性高，后处理简单，三废少，成本低，产物收率和纯度高，更适合工业化放大。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成，具体涉及一种制备6-卤代-4-羟基[1,5]萘啶-3-甲酸酯及其衍生物的方法。

技术介绍

1、6-卤代-4-羟基[1,5]萘啶-3-甲酸酯及其衍生物是多种抗肿瘤药物、抗病毒药物及动物寄生虫药物(例如atm激酶抑制剂、cdk11抑制剂ots167)的关键中间体。低成本且高效的制备6-卤代-4-羟基[1,5]萘啶-3-甲酸酯及其衍生物具有重要意义。

2、公开号为ep0346207a1、wo2002004443a2、wo2002004444a2的专利申请公开了合成6-卤代-4-羟基[1,5]萘啶-3-甲酸酯及其衍生物的传统方法：采用3-氨基取代的吡啶衍生物(化合物f)为原料，经缩合反应制得化合物g，然后在溶剂二苯醚或dowtherm a中，于250℃以上高温环境下关环制得6-卤代-4-羟基[1,5]萘啶-3-甲酸酯及其衍生物(即化合物a)。该传统方法反应温度高，需要特殊的高温设备，能耗高，安全风险大，而且产物在高温下会形成二聚体，反应控制难度大，收率低，不适合放大生产。

3、

4、为了解决上述问题，公开本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种制备化合物A的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中，所述氯代试剂为二氯亚砜，所述氯代反应的溶剂为有机溶剂，所述氯代反应的温度为室温-回流温度，所述氯代反应的时间为2-6小时；

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1中，所述氯代反应的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或乙腈，所述氯代反应的温度为40-50℃，所述氯代反应的时间为4小时；

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中，所述反应的溶剂为有机溶剂；所述反应的温度为室温-回流温度，所述反应的时间为3-7小时；化合物C与胺...

【技术特征摘要】

1.一种制备化合物a的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中，所述氯代试剂为二氯亚砜，所述氯代反应的溶剂为有机溶剂，所述氯代反应的温度为室温-回流温度，所述氯代反应的时间为2-6小时；

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1中，所述氯代反应的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或乙腈，所述氯代反应的温度为40-50℃，所述氯代反应的时间为4小时；

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中，所述反应的溶剂为有机溶剂；所述反应的温度为室温-回流温度，所述反应的时间为3-7小时；化合物c与胺类化合物的摩尔比为1：(1-3)；

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤2中，所述反应的溶剂为甲苯、乙腈、乙醇、二氯甲烷或二氯乙烷；所述反应的时间为5小时；化合物c与胺类化合物的摩尔比为1：(1.1-1.5)。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3中，所述关环反应的溶剂为有机溶剂，所述碱为无机碱，所述关环反应的温度为50℃-回流温度，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：万里，庄明晨，周家焱，张华东，高永田，王学超，郭鹏，
申请(专利权)人：爱斯特成都生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：