一锅法制备3-氨基吡咯烷盐酸盐的方法技术

本发明专利技术公开了一种一锅法制备3‑氨基吡咯烷盐酸盐的方法，冰水浴条件下，吡咯溶于乙腈，同时加入催化剂双（三苯基磷）硝酸铜后，缓慢滴加硝酸进行反应，生成含3‑硝基吡咯的反应液，反应液经水和乙酸乙酯的萃取，分离得到有机相；将得到的有机相在钯催化条件下,通入氢气还原,得到3‑氨基吡咯烷粗品；向3‑氨基吡咯烷的粗品中加入溶剂乙酸乙酯，通入HCl气体，反应得到3‑氨基吡咯烷盐酸盐；本发明专利技术实验路线简短，原料廉价易得，反应条件温和。

Preparation of 3- pyrrolidine hydrochloride by one pot method

The invention discloses a one-pot method for preparing 3_amino pyrrolidine hydrochloride. Under ice water bath condition, pyrrole dissolves in acetonitrile, and at the same time adds catalyst bis (triphenylphosphorus) copper nitrate, then slowly drops nitric acid to react to form a reaction liquid containing 3_nitropyrrole. The reaction liquid is separated by water and ethyl acetate extraction. The obtained organic phase is reduced by hydrogen under palladium catalysis, and the crude product of 3_amino pyrrolidine is obtained; the solvent ethyl acetate is added into the crude product of 3_amino pyrrolidine, and the HCl gas is injected into the crude product to react to obtain 3_amino pyrrolidine hydrochloride; the experimental route of the invention is simple, the raw material is cheap and easy to obtain, and the reaction conditions are also simple. Mild.

【技术实现步骤摘要】
一锅法制备3-氨基吡咯烷盐酸盐的方法
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种一锅法制备3-氨基吡咯烷盐酸盐的方法。
技术介绍
3-氨基吡咯烷是重要的精细化工中间体，广泛应用于农药及医药合成，具有良好的市场前景。国内3-氨基吡咯烷主要用于制药方面，通过3-氨基吡咯烷可以合成具有杀菌效果的诺氟沙星、克林沙星、ABT-719等喹诺酮类抗菌药。目前其合成方法主要有五种：1.以丙烯酸酯为原料，N-乙氧羰基甘氨酸乙酯加成生双酯、Diechmann环合反应生成N-乙氧羰基-4-乙氧羰基-3-吡咯烷酮、盐酸羟胺肟化、硼氢化钠还原、酸性条件下水解脱羧得3-氨基吡咯烷。(中国医药工艺杂志，1998，29:429-431)该路线反应步骤繁琐。2.以1，4-二氯丁烯为原料，经苄氨取代并缩合得到环合物N-苄基-3-环丁烯、硼氢化氧化反应、氯化亚砜氯代羟基、Gabriel法得到N-苄基-3-氨基吡咯烷、钯碳催化氢解脱苄基得3-氨基吡咯烷(中国医药工业杂志.1995(02))。该路线采用乙硼烷进行硼氢化，乙硼烷在空气中自燃温度为40～50℃，对工业上安全生产存在巨大威胁。3.以2-羟基丁二酸为原料，与苄胺经行酰胺化反应，氢化铝锂还原，Gabriel法得到N-苄基-3-氨基吡咯烷、钯碳催化氢解脱苄基得3-氨基吡咯烷(高校化学工程学报.2003(04))。该路线采用氢化铝锂做还原剂，原料昂贵，造成生产成本较高，且工艺步骤繁琐。4.以丙烯腈为原料，与N-苄基乙醇胺加成，在乙醇钠做环合试剂条件下环合得N-苄基-3-腈基吡咯烷，水解，Hofmann重排，水解脱羧，钯炭氢解脱苄基得3-氨基吡咯烷。(四川化工.2012，2:12-15)该路线采用氢化铝锂做还原剂，原料昂贵，造成生产成本较高。5、以1，2，4-三溴丁烷为原料，1，2，4-三溴丁烷与苄胺发生氨解，同时进行杂环缩合反应，钯炭催化氢解得3-氨基吡咯烷。该路线原料的合成路线最短，但原料1，2，4-三溴丁烷在国内没有工业化生产，价格昂贵且来源不方便。
技术实现思路
本专利技术提供了一种一锅法制备3-氨基吡咯烷盐酸盐的方法，反应原料廉价易得，反应路线简短，反应条件温和，反应废液易处理，反应转化完全，收率高。为了解决上述问题，本专利技术采用的技术方案是这样的，一种制备3-氨基吡咯烷盐酸盐的方法，包括如下步骤：1)冰水浴条件下，将如式(1)所示吡咯溶于乙腈，同时加入催化剂双(三苯基磷)硝酸铜后，缓慢滴加硝酸进行反应，生成含如式(2)所示3-硝基吡咯的反应液，反应液经水和乙酸乙酯的萃取，分离得到有机相；2)将步骤1)得到的有机相在钯催化条件下,通入氢气还原,得到如式(3)所示3-氨基吡咯烷粗品；3)向步骤2)得到的如式(3)所示3-氨基吡咯烷的粗品中加入溶剂乙酸乙酯，通入HCl气体，反应得到如式(4)所示3-氨基吡咯烷盐酸盐；涉及到的具体反应式如下：优选地，步骤1)中，吡咯与硝酸的摩尔比为1:1.3-1.5；吡咯与双(三苯基磷)硝酸铜的摩尔比为1:0.001-0.002；吡咯与乙腈的摩尔比为1：0.6-1:0.8，反应温度为0-10℃，反应时间为1-2h。步骤2)中，通入氢气与吡咯摩尔比为3-4:1，钯与吡咯的摩尔比为0.8-1.2:1；反应温度60-80℃，反应时间1.5-4h。步骤3)中，通入HCl与吡咯的摩尔比为2.2-2.5：1，加入的乙酸乙酯与吡咯的摩尔比为1-2:1，反应温度为常温。步骤3中)，未反应完的HCl循环利用于下一批次中。有益效果：1、本专利技术利用吡咯为原料，反应原料廉价易得，反应路线简短，反应条件温和，反应废液易处理，反应转化完全，收率高，2、反应中间产物无需纯化，一锅法制得3-氨基吡咯烷盐酸盐。3、本工艺最后一步采用HCl气体循环利用，未反应完的HCl进行循环利用于下一批次中增加了原料利用率，减少了尾气处理成本，降低了对环境的污染。具体实施方式为了加深对本专利技术的理解，下面将结合实施例对本专利技术作进一步详述，该实施例仅用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术保护范围的限定。实施例1100ml烧瓶中称取6.70g吡咯，8.8g乙腈，双(三苯基磷)硝酸铜0.012g，冰水冷却后，缓慢滴加8mol/L浓硝酸16ml，反应1h，反应结束浓缩加入68g水，100毫升乙酸乙酯萃取，分离有机层。将有机层置入250ml三颈烧瓶中，加入8.52gPd，用橡胶塞塞住瓶口，在橡胶塞上插入玻璃导管，进气端深入液面底部，出气端高于液面，油浴加热至80℃，缓慢通入氢气1.5h，通入的氢气总量为0.44mol。停止加热，冷却至室温，加入26.40g乙酸乙酯，将氢气源更换为HCl气体，继续通入HCl气体5min，流量为1L/min。反应结束，反应液加入适量水，洗涤。有机层蒸馏，除去77℃馏分，得产物14.06g，产率为89％；实施例2称取6.70g吡咯，8.8g乙腈，双(三苯基磷)硝酸铜0.024g置入100ml烧瓶中，冰水浴冷却条件下缓慢滴加8mol/L浓硝酸18ml，磁力搅拌，反应1h，反应结束浓缩后加入68g水，100毫升乙酸乙酯萃取，分离有机层。将有机层置入250ml三颈烧瓶中，加入9.58gPd，用橡胶塞塞住瓶口，在橡胶塞上插入玻璃导管，进气端深入液面底部，出气端高于液面，油浴加热至85℃，缓慢通入氢气1.5h。停止加热，冷却至室温，加入26.40g乙酸乙酯，将氢气源更换为HCl气体，继续通入HCl气体6min，流量为1L/min。反应结束，反应液加入适量水，洗涤。有机层蒸馏，除去77℃组分，得产物14.70g，产率为93％；实施例3称取6.70g吡咯，8.8g乙腈，双(三苯基磷)硝酸铜0.024g置入100ml烧瓶中，冰水浴冷却条件下缓慢滴加8mol/L浓硝酸20ml，磁力搅拌，反应1h，反应结束浓缩后加入68g水，100毫升乙酸乙酯萃取，分离有机层。将有机层置入250ml三颈烧瓶中，加入9.58gPd，用橡胶塞塞住瓶口，在橡胶塞上插入玻璃导管，进气端深入液面底部，出气端高于液面，油浴加热至85℃，缓慢通入氢气1.5h。停止加热，冷却至室温，加入26.40g乙酸乙酯，将氢气源更换为HCl气体，继续通入HCl气体6min，流量为1L/min。反应结束，反应液加入适量水，洗涤。有机层蒸馏，除去77℃组分，得产物14.54g，产率为92％；以上所述仅为本专利技术的较佳实施例而已，并不用以限制本专利技术，凡在本专利技术的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备3‑氨基吡咯烷盐酸盐的方法，其特征在于：1)冰水浴条件下，将如式(1)所示吡咯溶于乙腈，同时加入催化剂双(三苯基磷)硝酸铜后，缓慢滴加硝酸进行反应，生成含如式(2)所示3‑硝基吡咯的反应液，反应液经水和乙酸乙酯的萃取，分离得到有机相；2)将步骤1)得到的有机相在钯催化条件下,通入氢气还原,得到如式(3)所示3‑氨基吡咯烷粗品；3)向步骤2)得到的如式(3)所示3‑氨基吡咯烷的粗品中加入溶剂乙酸乙酯，通入HCl气体，反应得到如式(4)所示3‑氨基吡咯烷盐酸盐；

【技术特征摘要】
1.一种制备3-氨基吡咯烷盐酸盐的方法，其特征在于：1)冰水浴条件下，将如式(1)所示吡咯溶于乙腈，同时加入催化剂双(三苯基磷)硝酸铜后，缓慢滴加硝酸进行反应，生成含如式(2)所示3-硝基吡咯的反应液，反应液经水和乙酸乙酯的萃取，分离得到有机相；2)将步骤1)得到的有机相在钯催化条件下,通入氢气还原,得到如式(3)所示3-氨基吡咯烷粗品；3)向步骤2)得到的如式(3)所示3-氨基吡咯烷的粗品中加入溶剂乙酸乙酯，通入HCl气体，反应得到如式(4)所示3-氨基吡咯烷盐酸盐；2.根据权利要求1所述的一种制备3-氨基吡咯烷盐酸盐的方法，其特征在于：步骤1)中，吡咯与硝酸的摩尔比为1:1.3-1.5。3.根据权利要求1所述的一种制备3-氨基吡咯烷盐酸盐的方法，其特征在于：步骤1)中，吡咯与双(三苯基磷...

【专利技术属性】
技术研发人员：金峰，周太勇，王凯，
申请(专利权)人：南京远淑医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32