EZH2抑制剂的合成制造技术

本文提供了用于制备EZH2抑制剂的合成方法。

SYNTHESIS OF EZH2 INHIBITORS

This paper provides a synthetic method for preparing EZH2 inhibitors.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】EZH2抑制剂的合成相关申请本申请要求2016年10月19日提交的美国临时申请No.62/410,113的优先权，其内容通过引用结合于此。
技术介绍
ZesteHomolog(EZH2)增强剂的抑制剂是用于治疗各种癌症的有希望的药物。参见例如WO2013/120104和WO2014/124418。由于其对EZH2的活性提高而特别重要的抑制剂是在结构特征中在取代的哌啶基和吲哚基部分之间包含手性中心的那些抑制剂。参见例如，描述于美国专利9,085,583中的(R)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺。需要经济有效的方法来制备这些立体选择性抑制剂。
技术实现思路
本专利技术公开了用于制备EZH2抑制剂和相关中间体的经济且有效的方法。在一个方面，式的EZH2抑制剂通过具有式的非对映异构体富集的亚磺酰胺化合物来立体选择性地制备；其中变量R1和R2如本文所述。这种非对映异构体富集的磺酰胺可以从容易获得的原料经五步以约3:1的所需S-绝对构型(例如约75％dr)来制备。参见方案2。此外，亚磺酰基可以在附近定量切割以得到所得的胺。然后可任选地将所得胺分解为手性盐，以改善优选对映异构体的对映异构体过量(例如>99％ee)。该过程可以使用市售试剂大规模进行(>25kg)。具体实施方式本专利技术提供了制备具有式I的EZH2抑制剂的方法：其中R1是卤代(C1-C6)烷基并且R2是(C1-C6)烷基。定义术语“光学活性”是指与该术语相关的化合物旋转平面偏振光的振动平面，即该化合物不是非手性的。通常，该化合物是对映异构体，其相对于可能的对映异构体为对映异构体富集的。术语“非对映异构体富集的”是指所描述的非对映异构体比所有其他可能的非对映异构体过量存在。所描述的非对映异构体的非对映异构体过量相对于所有其他可能的非对映异构体可以是例如至少55％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或至少99.9％重量百分比。术语“对映异构体富集的”是指所描述的对映异构体比其他可能的对映异构体过量存在。所描述的对映异构体的对映异构体过量相对于其他可能的对映异构体可以是例如至少55％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或至少99.9％重量百分比。非对映异构体过量(de)定义为|D1–D2|[(并且百分比的非对映异构体过量为100(D1–D2)]，其中D1是所描述非对映异构体的摩尔分数，D2是所有其他可能的非对映异构体的摩尔分数。对映异构体过量(ee)定义为|F(+)-F(-)|(并且百分比的对映异构体过量为100|F(+)-F(-)|)，其中两种对映异构体的摩尔分数为F(+)和F(-)(其中F(+)+F(-)＝1)。除非另有说明，当化合物的特定对映异构体通过结构命名或描述时，该对映异构体与其他可能的对映异构体相比以至少55％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或至少99.9％的对映异构体过量存在。类似地，除非另有说明，当化合物的特定非对映异构体通过结构命名或描述时，该非对映异构体以与其他可能的非对映异构体相比以至少55％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少97％、至少99％或至少99.9％的对映异构体过量存在。光学活性酸/吲哚的制备在制备光学活性酸吲哚的第一步中，仲胺化合物与R1-L反应，形成醇化合物其中L是离去基团，该醇化合物中的R1如上式I所定义。该反应的离去基团是与仲胺反应时在异链键断裂中与一对电子分离的分子片段。离去基团是本领域技术人员已知的，包括但不限于卤化物(Cl、Br或I)和磺酸酯(例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲基硫酸酯等)。在一个方面，式R1-L中的离去基团L是三氟甲磺酸酯，例如R1-L是R1-O(SO2)CF3。在一个方面，使用至少一当量的R1-L。反应可任选在碱存在下进行。例如，可以使用碳酸盐碱(例如，K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3、Na3H(CO3)2、Li2CO3、LiHCO3、MgCO3、Mg(HCO3)2、CaCO3、Ca(HCO3)2等)。其他实例包括非亲核碱和/或空间位阻碱，例如N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、2,6-二-叔丁基吡啶、2,6-二甲基吡啶、二甲基氨基吡啶、和吡啶。在一个方面，离去基团是三氟甲磺酸酯，使得R1-L具有下式：R1-O(SO2)CF3且碱为K2CO3。在一个方面，使用相对于仲胺化合物至少一当量的碱。用于该反应的合适溶剂对于本领域技术人员而言是显而易见的。在一个方面，溶剂是醇类溶剂，例如叔戊醇、苄醇、丁醇、叔丁醇、乙醇、异丁醇、异丙醇、甲醇、1-丙醇等。在一个方面，在仲胺化合物和R1-L之间的反应中使用的溶剂是异丙醇。在第二步中，醇化合物用氧化剂氧化成相应的醛化合物：其中R1如上对式I所定义。用于该反应的示例性氧化剂包括例如氯铬酸吡啶鎓、重铬酸吡啶鎓；在二氯甲烷中的氧化铬(VI)与吡啶；在稀硫酸和丙酮中的三氧化铬；DMSO和草酰氯；用碳二亚胺(如二亚胺)活化的二甲基亚砜(DMSO)、用N-氯代亚磺酰亚胺(NCS)，TEA处理的二甲基硫醚(Me2S)；任选地在N-甲基吗啉N-氧化物和(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(akaTEMPO)衍生的试剂存在下的戴斯-马丁氧化剂、2-碘代苯甲酸，过钌酸四丙基铵。在一个方面，氧化剂是TEMPO和(二乙酰氧基碘)苯PhI(OAc)2。TEMPO通常以催化量存在。用于该反应的合适溶剂对于本领域技术人员来说是显而易见的，包括卤化溶剂，例如二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、二氯乙烷等。尽管在一个方面，所用的溶剂是二氯甲烷。在一个方面，使用至少相当于相对于醇化合物的PhI(OAc)2。在第三步中，醛化合物与光学活性亚砜化合物反应，形成下式的光学活性亚磺酰亚胺化合物：其中R1如上对式I所定义。亚磺酰亚胺化合物中的这种手性亚砜作为手性助剂起作用，在随后的格氏加成过程中在亚胺碳上诱导所需的立体化学，形成非对映异构体富集的亚磺酰胺。通常，手性亚砜相对于醛化合物存在至少一当量。光学活性亚砜化合物具有>90％的对映异构体过量，如>95、>96％、>97％、>98％、>99％、>99.5％、或>99.9％。醛和光学活性亚砜化合物之间的反应形成磺酰亚胺化合物可以在碱存在下进行，例如碳酸盐碱(例如，K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3、Na3H(CO3)2、Li2CO3、LiHCO3、MgCO3、Mg(HCO3)2、CaCO3、Ca(HCO3)2等)。通常，相对于醛化合物，存在的碳酸酯碱的量为1至2当量。也可以使用醇盐和胺碱，例如异丙醇钛、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二甲基氨基吡啶和吡啶。在一个方面，碱是K2CO3。醛和光学活性亚砜化合物之间的反应形成亚磺酰亚胺化合物也可以在路易斯酸(例如，ZnCl2、BF3、SnCl4、AlCl3、Me本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备具有式

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.19 US 62/410,1131.一种用于制备具有式的非对映异构体富集的亚磺酰胺化合物的方法，其中R1是卤代(C1-C6)烷基并且R2是(C1-C6)烷基，所述方法包括：使式的光学活性亚磺酰亚胺化合物与式R2MgX的亲和试剂反应，其中X为溴、碘或氯，以形成所述非对应异构体富集的亚磺酰胺化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述亚磺酰胺化合物通过使所述光学活性亚磺酰亚胺化合物与R2MgBr反应以形成所述非对映异构体富集的亚磺酰胺化合物来制备。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述亚磺酰亚胺化合物通过使式的醛化合物与式的光学活性化合物反应以形成所述光学活性亚磺酰亚胺化合物来制备。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述亚磺酰亚胺化合物通过使式的醛化合物与式的光学活性化合物在无机碱的存在下反应以形成光学活性亚磺酰亚胺化合物来制备。5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述光学活性亚磺酰亚胺化合物通过使式的醛化合物与式的光学活性化合物在水溶性碳酸盐的存在下反应以形成光学活性亚磺酰亚胺化合物来制备。6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述光学活性亚磺酰亚胺化合物是通过式的醛化合物与式的光学活性化合物在Cs2CO3的存在下反应以形成光学活性亚磺酰亚胺化合物来制备。7.根据权利要求3-6中任一项所述的方法，其中式的所述光学活性化合物的对映异构体过量>98％。8.根据权利要求3-6中任一项所述的方法，其中式的所述醛化合物通过使式的醇与氧化剂反应以形成所述醛化合物来制备。9.根据权利要求8所述的方法，其中式的所述醇化合物通过使式的仲胺化合物与R1-L反应以形成所述醇化合物来制备，其中L为离去基团。10.根据权利要求8或9所述的方法，其中所述醇化合物通过使所述仲胺化合物与R1-L反应以形成所述醇化合物来制备，其中L为卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟烷基磺酸酯。11.根据权利要求8-10中任一项所述的方法，其中所述醇化合物通过使仲胺化合物与R1-O(SO2)CF3反应以形成所述醇化合物来制备。12.一种制备具有下式的光学活性胺化合物或其盐的方法，其中R1为卤代(C1-C6)烷基且R2是(C1-C6)烷基，所述方法包括：在具有式的非对映异构体富集的亚磺酰胺化合物中用酸水解亚磺酰基以形成所述光学活性胺化合物或其盐。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述酸是无机酸。14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述酸是盐酸。15.根据权利要求12-14中任一项所述的方法，还包括：a)使所述光学活性胺化合物与光学活性有机酸反应，以制备所述光学活性胺化合物和所述光学活性有机酸的非对映异构体盐；以及b)将所述光学活性胺化合物和所述光学活性有机酸的所述非对映异构体盐与所述光学活性胺化合物和所述光学有机酸的对映异构体的如果存在的所述非对映异构体盐分离。16.根据权利要求15所述的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·G·瓦斯瓦尼，M·C·赫维特，
申请(专利权)人：星座制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US