The object of the present invention is to provide a urea compound as an ALK inhibitor and its pharmaceutical composition, preparation method and use. The compound has the structure shown in the general formula (I).
【技术实现步骤摘要】
作为ALK抑制剂的脲类化合物
本专利技术属于药物化学
，涉及新颖化合物、制备该化合物的方法和药物组合物以及用途，具体的，本专利技术涉及作为ALK抑制剂的新型脲类化合物，以及这些化合物在制备用于治疗和预防癌症的药物中的用途。
技术介绍
肺癌是世界上死亡率最高的恶性肿瘤之一，全球每年新增肺癌病例120万人，因肺癌死亡约150万人。每年经被确诊的新肺癌患者中非小细胞肺癌(NSCLC)患者比例高达85％，而其中又有70％的患者在确诊时已存在局部晚期或远处转移。此外，有数据显示，在NSCLC患者中，约5％的NSCLC存在ALK(间变性淋巴瘤激酶)基因突变。全球每年ALK基因突变的新发病例可达6.8万例。据统计，在欧洲，每年肺癌新发病例超过20万，因其死亡的人数占所有癌症相关死亡的20％。来自美国国家癌症研究所的数据显示，2017年预计美国有22.12万新肺癌患者，约有15.80万人死于肺癌。据统计，我国肺癌发病率每年增长26.9％，每年约有60万人死于肺癌，肺癌已成为我国首位恶性肿瘤死亡原因。近年来，我国肺癌的发病率和病死率均呈显著升高趋势。预计到2025年，我国肺癌患者将达100万，成为全球第一肺癌大国。间变性淋巴瘤激酶(ALK)，是受体酪氨酸激酶(RTKs)的一种，它的激活可促进肿瘤细胞的增殖、分化并促使肿瘤细胞耐药性的产生，虽然ALK融合基因在NSCLC中的占有几率仅为5％，但全球癌症患者的数量是非常巨大的，同时还有不断加剧的趋势。虽然已有ALK抑制剂如克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼等上市用于NSCLC的治疗，但是会产生耐药性，存在一定程度的缺陷。如克唑替...
【技术保护点】
1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：R1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；所述杂芳基为五元或六元单环，或者为由上述五元或六元单环稠合形成的双环；所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述取代苯基和取代杂芳基上具有一个或多个取代基，所述取代基相互独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苄氧基、卤代苄氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基氨基酰基、C1-4烷基氨基磺酰基、甲基哌嗪基、吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、硫代吗啉基；和/或R2、R3相同或不同，且各自独立地选自氢、环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基，或者与它们所连接的N原子共同形成五、六或七元杂环基，所述杂环基含有1～2个选自N、O或S的杂原子；同时，该五、六或七元杂环稠合有芳环或杂芳环；所述杂芳基为五元或六元单环，或者为由上述五元或六元单环稠合形成的双环；所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子；所述取代苯基和取代杂芳基上具有一个或多个取代基，所述取代基相互独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、氰基、甲基哌嗪基、吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、硫代吗啉基。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，各基团的定义满足以下的一项或多项：R1选自取代的苯基、萘基、取代或未取代的杂芳基；所述杂芳基选自喹啉基、吲哚基、吲唑基、3，4-二氢喹啉酮基；所述取代苯基和取代杂芳基的一个或多个取代基相互独立地选自：卤素、甲基、甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、3-氟苄氧基、三氟甲氧基、异丙基磺酰基、甲氨基酰基、异丙氨基磺酰基、甲基哌嗪基、吗啉基；和/或R2、R3相同或不同，且各自独立地选自氢、环丙基、环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、吡啶甲基、吡嗪甲基、吡啶乙基，或者与它们所连接的N原子共同形成的吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、硫代吗啉基、四氢异喹啉基；所述取代苯基、取代苄基的一个或多个取代基相互独立地选自：卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、甲基哌嗪基、吗啉基。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物选自：1-(4-((5-氯-4-(喹啉-6-氨基)嘧啶-2基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；1-(4-((5-氯-4-(喹啉-3-氨基)嘧啶-2基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；1-(4-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；1-(4-((5-氯-4-((3，4，5-三甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；1-(4-((5-氯-4-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；1-(4-((5-氯-4-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；1-(4-((5-氯-4-((苯并[b][1，3]二氧杂环-5-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；1-(4-((5-氯-4-(萘基-2-氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；1-(4-((5-氯-4-((3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；1-(4-((5-氯-4-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；1-(4-((5-氯-4-((3，4-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；1-(4-((5-氯-4-((4-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；1-(4-((5-氯-4-((3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；1-(4-((5-氯-4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；1-(4-((5-氯-4-((4-甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；3-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(3-(吡啶-3-甲基)脲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺；1-(4-((5-氯-4-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；1-(4-((5-氯-4-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；1-(4-((5-氯-4-((2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-甲基)脲；3-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(3-(吡啶-3-甲基)脲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-异丙基苯磺酰胺；1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-4-甲基)脲；1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-甲基)脲；1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(吡嗪-2-甲基)脲；1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(2-(吡啶-3-基)乙基)脲；3-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基-1-(吡啶-3-甲基)脲；1-(4-((5-氯-4-((3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)...
【专利技术属性】
技术研发人员：尹玉新，
申请(专利权)人：北京博远精准医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11
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