14-脱氧-11,12-脱氢-7,8-烯-穿心莲内酯及15-亚基取代衍生物的用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了穿心莲内酯衍生物在制备预防和治疗各类纤维化药物中的应用，涉及14‑脱氧‑11,12‑脱氢‑7,8‑烯穿心莲内酯及其15‑亚基取代衍生物。经实验证明，该类化合物显著抑制肝星状细胞的迁移活化；显著抑制TGF‑β1诱导的人肺泡Ⅱ型上皮细胞A549间充质转化；显著抑制TGF‑β1诱导的人肾皮质近曲小管上皮细胞HK‑2间充质转化；抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的原代人心肌成纤维细胞HCFB的迁移。在小鼠总胆管结扎模型、二氧化硅致小鼠肺纤维化模型和小鼠单侧输尿管结扎模型上，本研究化合物均表现出良好的体内抗纤维化活性。将该类化合物作为活性成份用于制备抗纤维化药物，高效低毒，具有开发抗多种纤维化药物的良好前景。

Applications of 14-deoxy-11,12-dehydro-7,8-ene-andrographolide and 15-subunit substituted derivatives

The invention belongs to the field of pharmaceutical technology, and discloses the application of andrographolide derivatives in the preparation of various fibrosis prevention and treatment drugs, involving 14 deoxy 11,12 dehydrogenation 7,8 ene andrographolide and its 15 subunit substituted derivatives. These compounds significantly inhibited the migration and activation of hepatic stellate cells, A549 mesenchymal transformation of human alveolar type II epithelial cells induced by TGF-beta 1, HK-2 mesenchymal transformation of human renal proximal convoluted tubular epithelial cells induced by TGF-beta 1, and migration of primary human cardiac fibroblasts induced by angiotensin II. The compounds showed good anti-fibrotic activity in vivo in common bile duct ligation model, silica-induced pulmonary fibrosis model and unilateral ureteral ligation model. These compounds can be used as active ingredients in the preparation of anti-fibrosis drugs with high efficiency and low toxicity, and have good prospects for the development of anti-fibrosis drugs.

【技术实现步骤摘要】
14-脱氧-11,12-脱氢-7,8-烯-穿心莲内酯及15-亚基取代衍生物的用途
本专利技术涉及穿心莲内酯衍生物作为抗纤维化药物的应用，具体涉及14-脱氧-11,12-脱氢-7,8-烯-穿心莲内酯(ADC)及其15-亚基取代衍生物，属医药

技术介绍
组织(器官)纤维化疾病是人类面临的众多慢性疾病之一，严重威胁着人类健康。其表现为器官组织内纤维结缔组织增多，实质细胞大幅度减少，细胞外基质过度沉积，进而导致器官结构被破坏和功能减退，甚至衰竭危及生命。组织纤维化发生在全身的各个重要器官，如心、肝、肺、肾等，甚至包括眼球。肝脏纤维化是肝脏对内外性损伤的一种修复反应，但持续损伤会使肝内细胞外间质成分过度异常地沉积，并影响肝脏的功能，是慢性肝病发展到肝硬化必经阶段。病毒感染、乙醇、寄生虫、药物等多种因素引起的慢性肝病均可导致机体产生创伤修复反应，发生肝纤维化。流行病学调查结果显示，世界范围内约有慢性乙型肝炎患者2.4亿，慢性丙型肝炎患者1.6亿，每年约有77万人死于肝硬化疾病。虽然肝脏具有相当强大的再生能力，但持续进行性积累的纤维化将逐步演变为肝硬化，并伴有静脉曲张出血、肝性脑病、肝细胞癌、肝功能衰竭等危及生命的并发症，累及全身多系统、多器官。现在研究认为肝纤维化是一种可逆性的病变，而肝硬化是慢性肝病的终末期,一旦发生并发症,患者的5年生存率常低于50％。传统观点认为肝硬化是不可逆的,但近年来的一些研究证实,既使慢性肝病发展到肝硬化,如果致病因素得到有效控制,病变也是有逆转的可能性。肺纤维化是几种弥漫性实质性肺疾病(DPLDs)的末期，其特征在于基质沉积过多和肺组织结构破坏，最终导致呼吸功能不全。许多慢性肺疾病，包括哮喘、支气管扩张、肺结核、肺癌、间质性肺病等，都伴有纤维化病理改变。其主要病理特点包括肺组织间充质细胞增殖、细胞外基质增生沉积及肺实质的重构等。其中最常见的肺纤维化形式—特发性肺纤维化(IPF)是一种进行性疾病，5年生存率仅为20％。肾纤维化的病理特征是细胞外基质在肾间质过度聚集导致肾脏结构和功能受损。包括成纤维细胞、肾小管上皮细胞、周细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、肾小球系膜细胞以及淋巴细胞、巨噬细胞和纤维细胞等浸润，几乎所有的细胞类型都参与肾纤维化的发病，说明了这一过程的复杂性。由于机制不明，针对肾脏纤维化特异性治疗十分困难。心肌纤维化是一个复杂的病理过程，涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、免疫系统和多种细胞因子参与，炎症、细胞凋亡、细胞信号调节等均与其发生有关。心肌纤维化的特征是细胞外基质在细胞间质中堆积，并引起心脏收缩和舒张功能障碍。心肌纤维化是失代偿性心肌肥厚和心力衰竭的重要标志，参与高血压、肥厚性心肌病、心力衰竭和心肌梗塞等。其与心律失常、心功能障碍甚至心脏性猝死密切相关。目前针对纤维化疾病的治疗药物疗效有限。现有的临床药物大多只能起到辅助效果，对患者的生存期延长以及器官改善效果不明显，并存在毒副作用大，易产生耐药性等问题。穿心莲内酯是穿心莲[Andrographispaniculata(Burm.f.)Nees]中提取的二萜内酯类化合物，是中药穿心莲的主要有效成份之一。临床上主要用于治疗上呼吸道感染和感冒等。近年来，穿心莲内酯在抗肿瘤、抗病毒及器官保护等方面的应用前景引起了广泛关注。宁光在专利(CN201010266185.2)中公开一种穿心莲内酯作为制备治疗急性肝损伤药物的应用，穿心莲内酯可以显著抑制刀豆素A诱发的肝损伤，抑制刀豆素A引起的肝细胞的凋亡，抑制肝脏的炎症反应，可以用来治疗刀豆素A诱发的肝损伤。目前许多穿心莲内酯衍生物已经被成功合成，具有被开发为抗肿瘤(CN201410263842.6、CN201510718226.X、CN201310617805.6、CN201010516322.3)、抗病毒(CN201410010214.7、CN201010177952.2、CN201410034947.4、CN201310144902.8、CN200710029644.3)等药物的巨大潜力。万君等[TheJPractMed,2014；(14):2204-2207]证明穿心莲内酯可通过抑制脂质过氧化反应，降低组织中氧自由基的生成对四氯化碳急性肝损伤发挥保护作用，其机制可能与抑制TNF-α的表达，诱导HO-1表达有关。TanapornK.[EurJPharmacol,2016；(789):64-254]等研究证明了穿心莲内酯对α-异硫氰酸萘酯(ANIT)诱导的急性肝内胆汁淤积症模型大鼠的保护作用，可能的机制是下调NF-κB和抑制肝星状细胞活化。穿心莲内酯可通过抑制肾氧化应激，炎症和纤维化来控制糖尿病肾病的发展。李旎等[ClinJTraditChinMed,2017；45(4):350-354]验证了穿心莲内酯经PI3K/AKT和ERK上调抗氧化蛋白GST、GPx和谷胱甘肽还原酶(GR)的表达而发挥对乙醇毒性的保护作用。黄成亮等[LishizhenMedMaterMedRes,2012；23(4):904-907]研究穿心莲内酯减轻博来霉素(BLM)致肺纤维化大鼠肺泡炎，降低肺组织羟脯氨酸(Hyp)含量和减少肺组织中血小板衍生因子(PDGF)的表达,从而减轻纤维化程度,且对肝肾无明显毒副作用；林海涵[ShandongMedJ,2011；51(4):40-41]证明穿心莲内酯(AP)可以通过对糖尿病大鼠肾脏组织谷胱甘肽过氧化物酶(GSH；Px)的影响，降低糖尿病导致的肾脏高氧化应激状态，降低糖尿病引起的肾脏损害，可能提高长期存活率。钟富有等[LishizhenMedMaterMedRes,2010；21(1):226-227]发现穿心莲内酯对异丙肾上腺素(ISO)所致大鼠心肌肥厚具有保护作用,其作用机制与提高大鼠的抗氧化能力有关。本专利技术人在前期研究中(CN200510107247.4、CN200710053807.1、CN200710053806.7、CN200610017357.6、CN201210358667X)获得了大量结构新颖的穿心莲内酯衍生物，并对部分衍生物在抗肿瘤、抗炎、抗HBV、HCV及急性肝损伤保护作用等应用申请了专利保护，本专利技术进一步通过14-脱氧-11,12-脱氢-7，8-烯-穿心莲内酯及其15-亚基取代衍生物对其在抗组织(器官)纤维化方面进行了活性试验研究。
技术实现思路
本专利技术人在前期研究成果的基础上，通过对所合成化合物的抗肝、肺、肾和心肌纤维化活性筛选，发现14-脱氧-11,12-脱氢-7,8-烯-穿心莲内酯(ADC)及通式1所示结构的穿心莲内酯衍生物具有显著地预防和治疗人体组织器官纤维化作用，高效低毒，具有开发为抗纤维化药物的潜力。为此，本专利技术目的在于提供14-脱氧-11,12-脱氢-7,8-烯-穿心莲内酯(ADC)及其15-亚基取代衍生物在制备抗纤维化药物中的应用。所述14-脱氧-11,12-脱氢-7,8-烯-穿心莲内酯(ADC)及其衍生物具有如下所示结构。其中：R1、R2分别为氢、甲基或者苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基等芳香环、杂芳香环和它们的单取代、多取代物中的一种；R1、R2还可以相连成环己烷、环戊烷等环状取代基团；R1、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.14‑脱氧‑11,12‑脱氢‑7,8‑烯‑穿心莲内酯(ADC)及其结构如通式1所示的15‑亚基取代衍生物在制备药物中的应用，其特征在于，将其作为活性成份用于制备治疗或预防人体组织或器官纤维化药物；

【技术特征摘要】
2018.03.02 CN 20181017478711.14-脱氧-11,12-脱氢-7,8-烯-穿心莲内酯(ADC)及其结构如通式1所示的15-亚基取代衍生物在制备药物中的应用，其特征在于，将其作为活性成份用于制备治疗或预防人体组织或器官纤维化药物；通式1中，R1，R2各自为氢或苯基、甲基、2-呋喃基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二溴苯基、2-氟-4-氯苯基、2-溴-4-氯苯基、3-氟-4-氯苯基、3-溴-4-氯苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、3，4二溴苯基、2-氯-4-氟苯基、2-溴-4-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、2-氟-4-溴苯基、2-氯-4-溴苯基、3-氟-4-溴苯基、3-氯-4-溴苯基、2，3，4-三氯苯基、2-甲氧基-4-氯苯基、2-羟基-4-氯苯基、2-羟基-4-甲氧基苯基、4-(N,N-二甲胺基)苯基、3-氟-4-(4-吗啉基)苯基、3-氟-4-(4-甲基哌嗪基)苯基或R1和R2相连成环己基，环戊基；R1，R2同时相同或不同。2.如权利要求1所述的14-脱氧-11,12-脱氢-7,8-烯-穿心莲内酯(ADC)及其15-亚基取代衍生物在制备药物中的应用，其特征在于，当R1，R2其中之一为氢时，R1，R2其中另一选如下基团：甲基、2-呋喃基、苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-氯苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二溴苯基、2-氟-4-氯苯基、2-溴-4-氯苯基、3-氟-4-氯苯基、3-溴-4-氯苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、3，4二溴苯基、2-氯-4-氟苯基、2-溴-4-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、2-氟-4-溴苯基、2-氯-4-溴苯基、3-氟-4-溴苯基、3-氯-4-溴苯基、2-甲氧基-4-氯苯基、4-(N,N-二甲胺基)苯基、3-氟-4-(4-吗啉基)苯基、3-氟-4-(4-甲基哌嗪基)苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基或R1和R2相连成环己基。3.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴桂馥，关珍贞，朱家贞，徐海伟，吴笛，闫光明，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南,41