作为抗病毒剂的密瘤杀制造技术

本公开涉及可用作诸如抗HIV剂和抗流感病毒剂等抗病毒剂的密瘤杀及其类似物。本公开提供了用于治疗诸如AIDS、HIV和流感感染等病毒感染的方法。

Mycobactericide as an antiviral agent

The present disclosure relates to mycobactericides and their analogues that can be used as antiviral agents such as anti-HIV agents and anti-influenza agents. The present disclosure provides methods for treating viral infections such as AIDS, HIV and influenza infections.

【技术实现步骤摘要】
作为抗病毒剂的密瘤杀对相关申请的交叉引用本申请是2017年6月1日提交的美国专利申请号15/610,926的部分继续申请。美国专利申请15/610,926是2015年10月30日提交的美国专利申请号14/927,485(现为美国专利号9,695,141)的部分继续申请，而美国专利申请14/927,485又是2013年3月15日提交的美国专利申请号13/831,997(现为美国专利号9,211,333)的部分继续申请，美国专利申请号13/831,997要求2012年6月5日提交的美国临时专利申请号61/655,990的优先权，所有这些专利申请都通过引用整体并入本文。
本公开属于药物和化学工业领域。具体而言，本公开涉及可用作抗病毒剂的密瘤杀(miliusane)及其类似物，所述抗病毒剂例如抗HIV剂和抗流感病毒剂。本公开还提供了治疗病毒感染，例如AIDS、HIV和流感感染的方法。
技术介绍
36年前，人类免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus,HIV)首次被确立为在人类中导致获得性免疫缺陷综合症(acquiredimmunodeficiencysyndrome,AIDS)的病毒因子[CDC(CentersforDiseaseControlandPrevention,US(美国疾病控制和预防中心)).Pneumocystispneumonia-LosAngeles.MorbidityandMortalityWeeklyReport(MMWR)1981；30:250-252.]。自1981年以来超过7000万人感染了HIV，其中约一半人已经死亡[WHO(WorldHealthOrganization(世界卫生组织)).全球卫生观察站(GlobalHealthObservatory,GHO)数据：HIV/AIDS.www.who.int/gho/hiv/en/；2017年10月11日检索]。在中国，从2008年到2017年8月，HIV感染数量增加超过39倍，而死亡率超过30％[MSCID(MonthlyStatisticsofChinaInfectiousDiseases(中国传染病月统计))；www.nhfpc.gov.cn/jkj/s3578/201709/d30e75fc9d2e4d09ab01279662b16b96.shtml；2017年10月11日检索]。在中国，AIDS自2007年以来一直被列为传染病中的主要死因[中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会(NationalHealthandFamilyPlanningCommissionofthePeople’sRepublicofChina，NHFPC).中国卫生统计年鉴(ChinaHealthStatisticsYearbook)2014,22-14；www.stats.gov.cn/tjsj/ndsj/2014/indexch.htm，2017年10月11日检索]。虽然现今的抗HIV药物已显著延长了富裕国家的HIV阳性患者的寿命[UNAIDS(联合国艾滋病规划署).UNAIDS数据2017.www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/20170720_Data_book_2017_en.pdf]，但是它们具有副作用且由于病毒抗性的发展而效力降低[WHO(世界卫生组织)、CDC(疾病控制和预防中心)和全球基金(TheGlobalFund)，HIV药物抗性报告2017]。由于目前没有能够治愈的药物，也没有可用于预防这种病毒性疾病的疫苗，因此急需发现和开发新的抗HIV药物，并且进行此类研究势在必行。禽流感在1997年引起广泛关注，当时在香港报道了人类感染禽流感H5N1亚型的病例。自2003年以来，每年都有报道人类H5N1感染病例。截至2017年7月25日，已在16个国家确认了总计859例人类H5N1感染病例，其中死亡率超过50％[WHO2017，CumulativenumberofconfirmedhumancasesforavianinfluenzaA(H5N1)reportedtoWHO(报告给WHO的确诊的人类甲型流感(H5N1)病例的累积数量),2003-2017.www.who.int/influenza/human_animal_interface/EN_GIP_20130705CumulativeNumberH5N1cases_2.pdf]。从历史上看，大流行病是由于引入人类缺乏免疫性的全禽类病毒或禽类-人类重配株引起的(RussellCJ,WebsterRG.Thegenesisofapandemicinfluenzavirus.Cell.2005；123:368-71)。在20世纪，发生了三次大流行病：1918年(西班牙流感)、1957年(亚洲流感)和1968年(香港流感)。有历史记载以来规模最大、最致命的大流行病发生在1918年，估计全世界有超过4,000万人因甲型流感病毒H1N1亚型而死亡[BaslerCF,ReidAH,DybingJK,JanczewskiTA,FanningTG,ZhengH,等人.Sequenceofthe1918pandemicinfluenzavirusnonstructuralgene(NS)segmentandcharacterizationofrecombinantvirusesbearingthe1918NSgenes.ProcNatlAcadSciUSA.2001；98:2746-51]。2009年H1N1“猪流感”[GibbsAJ,ArmstrongJS,DownieJC.Fromwheredidthe2009‘swine-origin’influenzaAvirus(H1N1)emerge？VirolJ.2009；6:207]和2013年甲型禽流感H7N9[WHO2013，NumberofconfirmedhumancasesforavianinfluenzaA(H7N9)reportedtoWHO(报告给WHO的确认的人类甲型禽流感(H7N9)病例),报告10，截止到2013年10月25日的WHO/HQ中的数据，www.who.int/influenza/human_animal_interface/influenza_h7n9/10u_ReportWebH7N9Number.pdf]的致命爆发已经在全世界引起警惕。流感病毒H5N1(甲型流感病毒的亚型)是最初在野生禽类中传播而未引起疾病的禽类病原体。在东南亚这种病毒不知何时跨越(jump)到家禽群中，导致在禽类中仅出现轻微的疾病症状(FauciAS.Emergingandre-emerginginfectiousdiseases:influenzaasaprototypeofthehost-pathogenbalancingact.Cell.2006；124:665-70)。随着病毒感染鸡和其他家禽，它突变为其目前的高致病性形式。一般而言，由于禽流感病毒不能在人类中有效复制，因此将禽类病毒直接传播给人类可能是极为罕见的事件[BeigelJH本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗有效量的式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗受试者的病毒感染的药物中的用途，其中所述式(I)的化合物和所述式(II)的化合物如下表示：

【技术特征摘要】
2017.11.03 US 15/802,5341.治疗有效量的式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗受试者的病毒感染的药物中的用途，其中所述式(I)的化合物和所述式(II)的化合物如下表示：其中：虚线表示单键或双键；R1和R2是氢；或与它们所连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)；R3和R4中的每一个都独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素和羟基；或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)；R5和R6中的每一个都独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素和-OR19；或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)；取代基R7和R8、R9和R10或R11和R12中的每一对都独立地与它们所连接的碳原子一起形成一个或多个羰基(C＝O)；或当R7和R8中的一个取代基、R9和R10中的一个取代基或R11和R12中的一个取代基是氢或卤素时，则R7和R8中的另一个取代基、R9和R10中的另一个取代基或R11和R12中的另一个取代基选自-N(R17)R18或-N(R17)C(＝O)R18；或者，当R7和R8中的一个取代基、R9和R10中的一个取代基或R11和R12中的一个取代基是氢或卤素时，则R7和R8中的另一个取代基、R9和R10中的另一个取代基或R11和R12中的另一个取代基选自氢和-OR19；R13和R14独立地选自由以下各项组成的组：氢和-OR19；或R13和R14与它们所连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)；R15和R16独立地选自由以下各项组成的组：氢和烃基，其中所述烃基具有至少5个碳，且可以任选地被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、醛基(H-C＝O)、C(＝O)OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；R17和R18中的每一实例都独立地选自：氢、任选地被1、2、3、4或5个R20取代的烃基、任选地被1、2、3、4或5个R20取代的杂环基、和任选地被1、2、3、4或5个R20取代的-(CH2)k-杂环基；R19选自R21和-C(＝O)R21；R20的每一实例都独立地选自由以下各项组成的组：卤素、氰基、硝基、-R22、-OR22、-C(＝O)R23、-C(＝O)N(R22)R23、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)R23、-N(R22)R23、-N(R22)C(＝O)R23、-N(R22)(R23)R24、-SR22、-S(＝O)R23、-S(O)2R23、-S(O)2N(R22)R23和-N(R22)S(O)2R23；R21选自：氢、任选地被1、2、3、4或5个R20取代的杂环基、任选地被1、2、3、4或5个R20取代的烃基、任选地被1、2、3、4或5个R20取代的杂芳基、和任选地被1、2、3、4或5个R20取代的-(CH2)k-杂环基；k的每一实例都独立地选自1-6之间的整数；R22、R23和R24各自独立地选自：氢或烃基和杂环基，所述烃基和杂环基两者中的任一者任选地被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；且R选自氢和烃基。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述式(I)的化合物是式(IA)的化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中：虚线表示单键或双键；R5和R6各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和-OR19；或R5和R6与它们所连接的碳一起形成羰基(C＝O)；当R9和R10中的一个取代基或R11和R12中的一个取代基是氢或卤素时，则R9和R10中的另一个取代基或R11和R12中的另一个取代基选自-N(R17)R18或-N(R17)C(＝O)R18；或者，当R9和R10中的一个取代基或R11和R12中的一个取代基是氢或卤素时，则R9和R10中的另一个取代基或R11和R12中的另一个取代基选自氢和-OR19；R17和R18中的每一个都独立地选自：氢、任选地被1-5个R20取代的杂环基和任选地被1-5个R20取代的烃基；R19选自R21和-C(＝O)R21；R20独立地选自由以下各项组成的组：卤素、硝基、-R22、-OR22、-C(＝O)R23、-C(＝O)N(R22)R23、-OC(＝O)R23、-N(R22)R23、-N(R22)C(＝O)R23和-N(R22)(R23)(R24)；R21选自：氢、任选地被1-5个R20取代的杂环基和任选地被1-5个R20取代的烃基；R22、R23和R24各自独立地选自：氢、烃基和杂环基；以及R25、R26和R27中的每一个都独立地选自由以下各项组成的组：甲基、-CH2OH、C(＝O)H和C(＝O)OH。3.根据权利要求1所述的用途，其中所述式(I)的化合物是式(IB)的化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中虚线表示单键或双键；R5和R6各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和-OR19；或R5和R6与它们所连接的碳一起形成羰基(C＝O)；R9是氢、-N(R17)R18、-N(R17)C(＝O)R18或-OR19；R12是氢或-OR19；R17和R18中的每一个都独立地选自：氢、任选地被1-5个R20取代的杂环基和任选地被1-5个R20取代的烃基；R19选自R21和-C(＝O)R21；R20独立地选自由以下各项组成的组：卤素、硝基、-R22、-OR22、-C(＝O)R23、-C(＝O)N(R22)R23、-OC(＝O)R23、-N(R22)R23、-N(R22)C(＝O)R23和-N(R22)(R23)R24；R21选自：氢、任选地被1-5个R20取代的杂环基和任选地被1-5个R20取代的烃基；R22、R23和R24各自独立地选自：氢、烃基和杂环基；以及R25和R26中的每一个都独立地选自由以下各项组成的组：甲基、-CH2OH、C(＝O)H和C(＝O)OH。4.根据权利要求3所述的用途，其中R5是氢且R6是羟基或-OC(＝O)烷基；或R5和R6与它们所连接的碳一起形成羰基(C＝O)；R9是氢、-N(R17)R18、-N(R17)C(＝O)R18或-OR19；R12是氢或-OR19；R17和R18中的每一个都独立地选自氢和任选地被1-5个R20取...

【专利技术属性】
技术研发人员：张宏杰，
申请(专利权)人：香港浸会大学，
类型：发明
国别省市：中国香港,81