用于自噬增强的非MTOR依赖性TFEB激活剂和其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种组合物，所述组合物包含自噬增强化合物。公开了能够通过激活基因TFEB来增强自噬和溶酶体生物合成的小分子，所述小分子可以阻止毒性蛋白质聚集体的积聚以治疗神经退行性疾病。神经退行性疾病。

【技术实现步骤摘要】
用于自噬增强的非MTOR依赖性TFEB激活剂和其用途
[0001]本申请是基于申请日为2015年3月6日、申请号为201580012376.7(国际申请号为PCT/CN2015/073764)、专利技术名称为“用于自噬增强的非MTOR依赖性TFEB激活剂和其用途”的专利技术专利申请的分案申请。
[0002]对相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2014年3月06日提交的美国临时专利申请序列号61/949,233和2015年1月30日提交的美国非临时专利申请序列号14/609,438的权益，这些专利申请的公开内容在此以引用的方式并入本文。


[0004]本专利技术涉及一种组合物，所述组合物包含自噬增强化合物。具体来说，本专利技术涉及一种组合物，所述组合物包含能够通过激活基因TFEB来增强自噬和溶酶体生物合成的小分子，所述小分子可以阻止毒性蛋白质聚集体的积聚以治疗神经退行性疾病，如帕金森病(Parkinson's disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)以及亨廷顿病(Huntington's disease)。

技术介绍

[0005]巨自噬在本文被称为自噬，是用于细胞降解和胞质内容物再循环以维持细胞稳态的一个高度保守的过程。自噬底物一般是细胞器、长寿命的蛋白质以及易形成聚集体的蛋白质。由于它的功能在于清除胞质内容物，因此这一高度保守的过程已经被证实为可用于治疗以细胞内聚集体形成为特征的疾病(如脑衰老和神经退行性疾病)的一种有前途的方法。
[0006]自噬
‑
溶酶体途径(ALP)功能障碍已经被证实直接与神经退行性疾病有关。最近，转录因子EB(TFEB)已经在以下文献中被鉴定为ALP的主要调节因子：Settembre,C.等,TFEB links autophagy to lysosomal biogenesis(TFEB关联自噬与溶酶体生物合成).Science,2011.332(6036):1429
‑
33；以及Sardiello,M.等,A gene network regulating lysosomal biogenesis and function(调节溶酶体生物合成与功能的基因网络).Science,2009.325(5939):473
‑
7。通过TFEB转基因提高其表达量、或者能够刺激内源性TFEB的细胞核转运的小分子可促进毒性蛋白质聚集体的清除，从而为神经退行性病症，如帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)以及亨廷顿病(HD)提供疾病缓解干预。
[0007]当前的MTOR抑制剂，如雷帕霉素(rapamycin)和torin1通过促进TFEB的细胞核转运来激活TFEB。然而，它们的药物代谢动力学特征和副作用使得它们不太可能在患有神经退行性疾病的患者中长期使用。诸如海藻糖和蔗糖之类的二糖以非MTOR依赖性方式激活TFEB并且可以有益于神经退行性疾病。然而，海藻糖和蔗糖的血脑屏障(BBB)穿透性不佳。直接靶向调控TFEB的小分子的发现对于开发有效神经保护治疗具有很大的希望。
[0008]本专利技术的目的在于提供具有良好的BBB穿透性和强效的TFEB激活作用以用于治疗神经退行性疾病的小分子化合物。本专利技术提供了一种可以容易大规模合成的具有简单化学
结构的化合物。本专利技术提供了一种直接结合和激活TFEB而不抑制MTOR途径，从而消除可能的MTOR相关并发症的化合物。本专利技术的另一个目的在于提供一种用于治疗可以受益于自噬的溶酶体贮积病症和疾病的方法，所述病症和疾病包括但不限于神经退行性疾病、免疫疾病、心脏疾病以及癌症。

技术实现思路

[0009]本专利技术涉及一种组合物，所述组合物包含自噬增强化合物。具体来说，本专利技术涉及一种组合物，所述组合物包含能够通过激活基因TFEB来增强自噬和溶酶体生物合成的小分子，所述小分子可以阻止毒性蛋白质聚集体的积聚以治疗神经退行性疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病以及亨廷顿病。
[0010]本专利技术公开了一种强效的TFEB激活剂，所述激活剂增强神经细胞和非神经细胞中的自噬和溶酶体生物合成。与目前已知的TFEB激活剂相比，本专利技术的优势是：1)本专利技术的化合物是具有良好的BBB穿透性和强效的TFEB激活特性的小脂质分子；2)本专利技术的化合物的化学结构简单，并且可以容易地大规模合成以用于临床前研究和临床研究；3)本专利技术的化合物激活TFEB而不抑制MTOR途径，从而消除临床试验中可能的MTOR相关并发症。因此，本专利技术在治疗溶酶体贮积病症和常见的神经退行性疾病中具有广泛的应用领域。
[0011]在本专利技术的第一个方面，提供了三种强效的自噬增强剂。这三种化合物(即A2、B3以及C1)诱导神经元样N2a细胞中的自噬。这三种化合物是姜黄素的合成单羰基类似物并且它们的化学名称是：
[0012]A2：1,5
‑
双(3
‑
(三氟甲基)苯基)戊
‑
1,4
‑
二烯
‑3‑
酮
[0013]B3：1,5
‑
双(4
‑
羟基苯基)戊
‑
1,4
‑
二烯
‑3‑
酮
[0014]C1：1,5
‑
双(2
‑
甲氧基苯基)戊
‑
1,4
‑
二烯
‑3‑
酮
[0015]在本专利技术的另一个实施方案中，提供了这三种化合物A2、B3以及C1促进细胞培养物中野生型和A53T突变型α
‑
突触核蛋白(SNCA)的降解。
[0016]在本专利技术的另一个实施方案中，提供了化合物A2和B3经由抑制AKT/MTOR途径来诱导自噬。
[0017]在本专利技术的又另一个实施方案中，提供了化合物C1激活转录因子EB(TFEB)，所述转录因子EB是自噬和溶酶体生物合成的必要的调节因子。C1显著地提高内源性TFEB表达并且促进TFEB的核转运。
[0018]已知MTOR途径是细胞生长和增殖的一种关键的调节因子。在本专利技术的另一个实施方案中，提供了化合物C1激活TFEB介导的自噬而不抑制MTOR途径。
[0019]在本专利技术的又另一个实施方案中，提供了C1与TFEB直接结合并且抑制MTOR
‑
TFEB
‑
YWHA相互作用，这使得TFEB从MTOR复合体中释放并且促进TFEB核转运。
[0020]在本专利技术的又另一个实施方案中，提供了化合物C1增强非神经细胞和神经细胞中TFEB介导的自噬和溶酶体生物合成。
[0021]在本专利技术的又另一个实施方案中，提供了在大鼠中，在单次剂量的静脉内(IV)尾静脉注射的情况下，C1的半数致死剂量(LD
50
)值是175mg/kg。
[0022]在本专利技术的又另一个实施方案中，提供了在向大鼠短期和长期经口施用C1(10mg/kg)6小本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.姜黄素的单羰基类似物在制备用于治疗帕金森病、亨廷顿病和克雅二氏病的药物中的应用，所述姜黄素的单羰基类似物具有下式C1结构：2.姜黄素的单羰基类似物在制备用于治疗帕金森病的药物中的应用，所述姜黄素的单羰基类似物具有下式C1结构：3.权利要求1或2所述的应用，其中所述具有C1结构的姜黄素的单羰基类似物通过非MTOR依赖性方式激...

【专利技术属性】
技术研发人员：李敏，宋聚先，曾玉，刘亮锋，
申请(专利权)人：香港浸会大学，
类型：发明
国别省市：