以锌结合剂为基础的EBNA1特异性化合物制造技术

本发明专利技术涉及一种化合物，其可用于治疗、成像和/或诊断艾伯斯坦‑巴尔病毒(Epstein‑Barr virus,EBV)阳性细胞，如癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】以锌结合剂为基础的EBNA1特异性化合物相关申请的交叉引用本申请要求2018年1月18日提交的美国临时专利申请号62/619,093、2018年4月3日提交的美国临时专利申请号62/652,304、2018年6月7日提交的美国临时专利申请号62/682,161以及2019年1月17日提交的美国专利申请号16/249,987的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。
本专利技术大体上涉及一种化合物，其可用作治疗、成像和/或诊断药剂。具体而言，本专利技术涉及结合锌及EBNA1的化合物，其具有响应型成像特性，以及对EBNA1稳定的抑制作用，可用以治疗EBV阳性细胞，例如癌症。
技术介绍
艾伯斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)感染全世界大部分的人口并会在宿主中确立终生潜伏感染。目前已知悉潜伏的EBV感染与特定淋巴瘤及上皮恶性肿瘤的发生之间的关系。EBV编码核抗原1(EBNA1)是一种高度受限基因，其在EBV感染的潜伏期表达，且是唯一一个在所有EBV潜伏感染细胞中表达的蛋白质，EBV编码核抗原1(EBNA1)可作为治疗EBV-阳性癌症的有前景及有效的标靶。尽管已知其重要性，但EBNA1在EBV潜伏感染中的确切作用尚未被充分了解，且尚未有任何以EBNA1为标靶治疗EBV阳性癌症的疗法被验证。因此，有必要继续致力于开发有效的EBNA1抑制剂。过去几年已使用数种策略以抑制EBNA1或EBNA1依赖性细胞功能，包括：抑制EBNA1的表达、EBNA1-DNA结合活性、EBNA1-RNA相互作用及EBNA1同源二聚化。尽管此等抑制剂在体外及体内皆显示出可抑制其标靶，但它们也存在问题，例如：缺乏特异性、细胞通透性差及欠缺对作用机制的了解。此等问题部份源自于这样的事实：所述抑制剂使用以筛选为基础的方法被确认，而不能揭示与EBNA1的直接结合，这大大限制了其应用。此外，传统EBNA1抑制剂没有荧光特性，因此为追踪及研究抑制剂分布及其细胞功能产生了障碍。荧光成像因其独特的潜在优势而有利于感测活体系统中的生物分子，此优势例如：优异的灵敏性及选择性、高度时空分辨率、简便性及实行性、易可视化、细胞内动力学实时分析及次细胞层级的生物分子定位。因此，需要改良的EBNA1抑制剂来解决上述一种或多种问题。
技术实现思路
本专利技术涉及结合锌的EBNA1特异性的探针，其用以检测及调节EBNA1，并有助于治疗EBV阳性癌症。在第一方面中，本文提供一种化学式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中，m是选自0-4的整数；n是选自0-4的整数；p是选自0-4的整数；X为H2、S或O；R各自独立地为H或烷基；R1选自SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5及SEQIDNO:6所组成的群组；R2为H或烷基；R3选自如下所组成的群组：R4各自独立地为H或烷基；R5为H或烷基；R6的每个实例独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳香基、杂芳基、卤化物、腈、硝基、OR或NR2；R7的每个实例独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳香基、杂芳基、卤化物、腈、硝基、OR或NR2；R8及R9各自独立地为H或烷基；且R10的每个实例独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳香基、杂芳基、卤化物、腈、硝基、OR或NR2。在第一方面的第一实施方案中，本文提供了第一方面的化合物，其中，R6、R7及R10每次出现时各自独立地选自H、烷基、卤化物、腈及硝基所组成的群组。在第一方面的第二实施方案中，本文提供了第一方面的化合物，其中R2及R5为H。在第一方面的第三实施方案中，本文提供了第一方面的化合物，其中R4、R8及R9各自为H。在第一方面的第四实施方案中，本文提供了第一方面的化合物，其中X为O且R3为：在第一方面的第五实施方案中，本文提供了第一方面的第四实施方案的化合物，其中R6、R7及R10每次出现时各自独立地选自H、烷基、卤化物、腈及硝基所组成的群组。在第一方面的第六实施方案中，本文提供了第一方面的第五实施方案的化合物，其中R4、R8及R9各自为H。在第一方面的第七实施方案中，本文提供了第一方面的化合物，其中所述化合物具有化学式II：或其药学上可接受的盐，m是选自0-4的整数；n是选自0-4的整数；p是选自0-4的整数；R1选自SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5及SEQIDNO:6所组成的群组；R3选自如下所组成的群组：R6的每个实例独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳香基、杂芳基、卤化物、腈、硝基、OR或NR2；R7的每个实例独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳香基、杂芳基、卤化物、腈、硝基、OR或NR2；R8及R9各自独立地为H或烷基；以及R10的每个实例独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳香基、杂芳基、卤化物、腈、硝基、OR或NR2。在第一方面的第八实施方案中，本文提供了第一方面的化合物，其中所述化合物具有化学式III：或其药学上可接受的盐，其中R1选自SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5及SEQIDNO:6所组成的群组。在第一方面的第九实施方案中，本文提供了第一方面的化合物，其中，X为H2且R3为：在第一方面的第十实施方案中，本文提供了第一方面的第九实施方案的化合物，其中，R6、R7及R10每次出现时各自独立地选自H、烷基、卤化物、腈及硝基所组成的群组。在第一方面的第十一实施方案中，本文提供了第一方面的第十实施方案的化合物，其中，R2及R5各自为H。在第一方面的第十二实施方案中，本文提供了第一方面的第十一实施方案的化合物，其中，R4、R8及R9各自为H。在第一方面的第十三实施方案中，本文提供了第一方面的第十二实施方案的化合物，其中，R6、R7及R10各自为H。在第二方面中，本文提供了治疗有需求的患者的艾伯斯坦-巴尔病毒(EBV)阳性细胞的方法，包括将治疗有效量的第一方面的化合物施用给所述患者。在第二方面的第一实施方案中，本文提供了第二方面的方法，其中，EBV阳性细胞为癌细胞。在第二方面的第二实施方案中，本文提供了第二方面的第一实施方案的方法，其中所述癌细胞为伯基特淋巴瘤(Burkitt’slymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma)、霍奇金氏疾病(Hodgkin’sdisease)、T细胞淋巴瘤(T-celllymphoma)、B细胞淋巴瘤(B-celllymphoma)、移植相关的淋巴增生疾病(transplant-ass本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化学式I的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180118 US 62/619,093;20180403 US 62/652,304;20181.一种化学式I的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中，
m是选自0-4的整数；
n是选自0-4的整数；
p是选自0-4的整数；
X为H2、S或O；
R各自独立地为H或烷基；
R1选自SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5及SEQIDNO:6所组成的群组；
R2为H或烷基；
R3选自如下所组成的群组：

及
R4各自独立地为H或烷基；
R5为H或烷基；
R6的每个实例独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳香基、杂芳基、卤化物、腈、硝基、OR或NR2；
R7的每个实例独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳香基、杂芳基、卤化物、腈、硝基、OR或NR2；
R8及R9各自独立地为H或烷基；且
R10的每个实例独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳香基、杂芳基、卤化物、腈、硝基、OR或NR2。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R6、R7及R10每次出现时各自独立地选自H、烷基、卤化物、腈及硝基所组成的群组。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2及R5各自为H。


4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R4、R8及R9各自为H。


5.根据权利要求1所述的化合物，其中，X为O且R3为：





6.根据权利要求5所述的化合物，其中，R6、R7及R10每次出现时独立地选自H、烷基、卤化物、腈及硝基所组成的群组。


7.根据权利要求6所述的化合物，其中，R4、R8及R9各自为H。


8.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有化学式II：



或其药学上可接受的盐，其中
m是选自0-4的整数；
n是选自0-4的整数；
p是选自0-4的整数；
R1选自SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5及SEQIDNO:6所组成的群组；
R3选自如下所组成的群组：

及
R6的每个实例独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳香基、杂芳基、卤化物、腈、硝基、OR或NR2；

【专利技术属性】
技术研发人员：黄嘉良，麦乃岐，江丽君，
申请(专利权)人：香港浸会大学，
类型：发明
国别省市：中国香港;81