一种黄腐酚在制备新型冠状病毒抑制剂中的应用制造技术

本发明专利技术提出了一种黄腐酚在制备新型冠状病毒抑制剂中的应用。本发明专利技术以新型冠状病毒引发肺部炎症的Mpro蛋白酶为靶点，通过基于结构的虚拟筛选得到了具有与Mpro蛋白酶结合能力强的抗病毒的活性化合物——黄腐酚。黄腐酚通过与靶点Mpro蛋白酶结合，抑制Mpro蛋白酶活性，从而抑制病毒的复制和转录，达到抗击新型冠状病毒感染的效应。黄腐酚可以在制备新型冠状病毒Mpro蛋白酶抑制剂中进行应用，从而在制备预防和/或治疗新型冠状病毒炎症的药物中进行应用。本发明专利技术的黄腐酚与Mpro蛋白酶的结合能是：

【技术实现步骤摘要】
一种黄腐酚在制备新型冠状病毒抑制剂中的应用


[0001]本专利技术涉及黄腐酚用途的
，特别是指一种黄腐酚在制备新型冠状病毒抑制剂中的应用。

技术介绍

[0002]新型冠状病毒(SARS-CoV-2)是2019年在人体中发现的冠状病毒新毒株，由其感染而导致的肺炎称为新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)。新型冠状病毒肺炎主要通过呼吸道飞沫传播和接触传播，人群普遍易感，具有高度传染性。新型冠状病毒肺炎自2019年12月爆发以后，迅速席卷全球。目前，世界卫生组织已将新型冠状病毒肺炎列为全球大流行病，这也是首个由冠状病毒引发的全球大流行。截止2020年10月28日，全球已有超过4400万患者确诊感染新型冠状病毒肺炎，累计死亡人数超过110万。
[0003]新型冠状病毒肺炎以发热、干咳和乏力为主要临床特征，约50％的患者在1周后出现呼吸困难，严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍等症状。尽管大多数患者预后良好，仍有部分患者出现急性呼吸窘迫综合征或脓毒症休克，甚至死亡。新型冠状病毒肺炎目前尚无特效治疗药物，临床上多采取各种氧疗、对症治疗和免疫调节治疗。然而，部分重症患者在经过抗病毒治疗以及抗炎治疗后仍无法有明显疗效，容易合并感染，造成多发性和弥漫性病变。目前的药物以及治疗方法尚无法满足临床需要，研发新型冠状病毒炎症的治疗药物具有重大的社会学和经济学意义。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种黄腐酚在制备新型冠状病毒抑制剂中的应用，旨在解决现有技术中治疗新型冠状病毒炎症的药物和治疗方法尚无法满足临床需要的问题。
[0005]为了解决上述技术问题，本专利技术的技术方案是这样实现的：
[0006]在一个方面，本专利技术提供了一种黄腐酚在制备新型冠状病毒Mpro蛋白酶抑制剂中的应用。
[0007]新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的基因组中包含了约30000个核苷酸，SARS-CoV-2的复制酶编码中有两个高同源性的多聚蛋白pp1a和pp1ab，pp1a和pp1ab是病毒复制和转录所必需的。新型冠状病毒(SARS-CoV-2)主蛋白酶(Mpro，3CLpro，nsp5)是一种半胱氨酸蛋白酶，通过水解消化来释放功能性的多肽。主蛋白酶Mpro从pp1a和pp1ab的自溶裂解开始，将从至少11个保守位点来水解消化多聚蛋白，形成功能多肽。Mpro蛋白酶在病毒复制和转录的生命周期过程中起着关键作用，并且，缺乏与人类密切相关的同源基因；因此，Mpro蛋白酶是一个极具潜能的抗病毒药物设计靶标。本专利技术中利用黄腐酚制备靶向新型冠状病毒Mpro蛋白酶靶点抑制剂，黄腐酚与新型冠状病毒引发肺部等炎症靶点Mpro蛋白酶具有较强结合强度，能够抑制Mpro蛋白酶活性，从而抑制病毒的转录和复制，对新型冠状病毒所致肺炎有潜在治疗作用。
[0008]在另一个方面，本专利技术提供了一种黄腐酚在制备新型冠状病毒抑制剂中的应用。
[0009]本专利技术的黄腐酚在制备新型冠状病毒抑制剂中含有黄腐酚，黄腐酚(Xanthohumol)是查尔酮类化合物的一员，在4,2'和4'位被羟基取代，在6'位有甲氧基，在3'位有一个戊烯基的反式查尔酮。黄腐酚从啤酒花中分离得到，是DGAT、COX-1和COX-2的抑制剂，具有抗肿瘤、抗血管生成的作用，还具有抗BVDV、HSV-1、HSV-2和CMV的抗病毒活性。黄腐酚的结构式如式(I)所示：
[0010][0011]黄腐酚与新型冠状病毒引发肺部等炎症靶点Mpro蛋白酶具有较强结合强度，能够抑制Mpro蛋白酶活性，从而制备新型冠状病毒抑制剂。
[0012]在再一个方面，本专利技术提供了一种黄腐酚在制备预防和/或治疗新型冠状病毒炎症药物中的应用。
[0013]本专利技术的预防和/或治疗新型冠状病毒炎症药物含有黄腐酚，黄腐酚与新型冠状病毒引发肺部等炎症靶点Mpro蛋白酶具有较强结合强度，能够抑制Mpro蛋白酶活性，从而制备预防和/或治疗新型冠状病毒炎症的药物。
[0014]进一步地，所述药物为胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、冲剂、注射药剂或喷剂中的任意一种。本专利技术的预防和/或治疗新型冠状病毒炎症药物的剂型可以是多种多样的，例如胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、冲剂、注射药剂或喷剂，也就是说黄腐酚配以各种辅料制成不同剂型的预防和/或治疗新型冠状病毒炎症的药物，从而满足不同的需求。
[0015]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：本专利技术中黄腐酚与新型冠状病毒引发肺部等炎症靶点Mpro蛋白酶具有较强结合强度，能够抑制Mpro蛋白酶活性，进而抑制病毒的转录和复制，因而，可以利用黄腐酚制备靶向新型冠状病毒Mpro蛋白酶靶点抑制剂，也可以利用黄腐酚制备新型冠状病毒抑制剂，从而利用黄腐酚制备预防和/或治疗新型冠状病毒炎症的药物，这种药物对新型冠状病毒所致肺炎有潜在治疗作用。
附图说明
[0016]图1为本专利技术中黄腐酚与新型冠状病毒靶点Mpro蛋白酶的结合模式图；
[0017]图2为黄腐酚与Mpro蛋白酶平均结合自由能测试图；
[0018]图3为不同浓度下黄腐酚对Mpro蛋白酶活性的抑制作用测试图；
[0019]图4为黄腐酚对Mpro蛋白酶活性的抑制直线图；
[0020]图5为不同浓度下磷酸氯喹对Mpro蛋白酶活性的抑制作用测试图。
具体实施方式
[0021]下面将结合本专利技术的具体实施例对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0022]实施例1黄腐酚对新型冠状病毒主蛋白酶Mpro结合模式
[0023](1)实验材料
[0024]本实施例采用蛋白质数据库(RCSB PDB)中由上海科技大学团队解析的SARS-CoV-2病毒主蛋白酶Mpro的三维结构(PDB ID:6LU7)为受体；采AutoDock Vina、Gromacs 2019和g_MMPBSA等软件计算；PyMol、Grace和R做可视化分析；采用青岛海洋生物医药研究院中的上市药物和临床研究药物库中的药物进行虚拟筛选。
[0025](2)实验方法
[0026]依托青岛海洋科学与技术试点国家实验室高性能科学计算与系统仿真平台的超级计算机，以青岛海洋生物医药研究院中的上市药物和临床研究药物库中的药物为筛选对象，首先，采用AutoDock Vina将药物分子与Mpro蛋白酶进行分子对接，计算原子之间的距离，得到药物分子与Mpro蛋白酶的相互作用；根据药物分子与Mpro蛋白酶的相互作用(氢键)和对接评分(<-6kcal/mol)的一致性评价，进行初步筛选，筛选出黄腐酚；其次，采用Gromacs程序进行10ns的分子动力学模拟，根据模拟结果，取采样结构的均方根误差RMSD值(&本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.黄腐酚在制备新型冠状病毒Mpro蛋白酶抑制剂中的应用。2.黄腐酚在制备新型冠状病毒抑制剂中的应用。3.黄腐酚在制备预防和/或治疗新型冠状病毒炎症药物中的应用。4.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：王卓亚，刘昊，初燕燕，王鑫，徐锡明，杨金波，魏志强，
申请(专利权)人：青岛海洋生物医药研究院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：