施用β7整联蛋白拮抗剂的方法技术

本发明专利技术涉及施用β7整联蛋白拮抗剂的方法。本发明专利技术提供治疗诸如包括溃疡性结肠炎和克隆病的炎性肠病的胃肠炎性障碍的方法。本发明专利技术还提供施用诸如抗‑β7抗体的整联蛋白β7拮抗剂的方法。此外，本发明专利技术提供具体的给药方案，包括含有皮下施用和使用自注射装置的施用的给药方案。

Application of beta 7 integrin antagonist

The present invention relates to a method for applying beta 7 integrin antagonists. The present invention provides a method for treating gastrointestinal inflammatory disorders such as inflammatory bowel diseases including ulcerative colitis and clonal disease. The present invention also provides a method for applying integrin beta 7 antagonists such as anti-beta 7 antibodies. In addition, the invention provides a specific drug delivery scheme, including a drug delivery scheme comprising subcutaneous application and use of a self-injection device.

【技术实现步骤摘要】
施用β7整联蛋白拮抗剂的方法本申请是申请日为2012年3月30日、中国申请号为201280026685.6、专利技术名称为“施用β7整联蛋白拮抗剂的方法”的专利技术申请的分案申请。相关申请的交叉参考本申请要求2011年3月31日提交的临时美国申请61/470,360号和2011年10月21日提交的临时美国申请61/550,216号的优先权，二者在此以其整体引入作为参考。序列表本申请包含已通过EFS-Web以ASCII格式提交的序列表，在此以其整体引入作为参考。2012年3月15日创建的该ASCII拷贝命名为P4622R1WO_SequenceListing.txt，大小为17,964字节。
提供治疗诸如包括溃疡性结肠炎和克隆病的炎性肠病的胃肠炎性障碍的方法。还提供施用诸如抗-β7抗体的整联蛋白β7拮抗剂的方法。此外，提供具体的给药方案，包括含有皮下施用和使用自注射装置的施用的给药方案。
技术介绍
炎性肠病(IBD)是胃肠(GI)道的慢性炎性自身免疫病症，其在临床上表现为溃疡性结肠炎(UC)或克隆病(CD)。CD是具有影响整个胃肠道的任意部分的潜能的慢性透壁性炎性疾病，而UC是结肠的黏膜炎症。两种病症在临床上都表征为频繁排便、营养不良和脱水，伴随日常生活活动的破坏。CD常并发吸收不良、狭窄和瘘的发展，可以需要反复手术。较少见的UC可以并发严重的血性腹泻和中毒性巨结肠，也需要手术。两种IBD病症都与提高的胃肠道恶性肿瘤风险相关。IBD的病因复杂，发病机制的许多方面仍不清楚。中度至严重IBD的治疗向治疗医生提出了巨大的挑战，因为使用皮质类固醇的常规疗法和免疫调节剂疗法(例如硫唑嘌呤、6巯基嘌呤和氨甲喋呤)与副作用和不耐受相关，且未在维持疗法(类固醇)中显示经证明的益处。靶向肿瘤坏死因子α(TNF-α)的单克隆抗体(如英利昔单抗(Infliximab)(嵌合抗体)和阿达木单抗(adalimumab)(全人抗体))目前用于CD的治疗。英利昔单抗还已显示有效性，并被批准用于UC。但是，约10％-20％的CD患者对抗TNF疗法是初级无响应者，另外～20％-30％的CD患者随时间推移而失去响应(Schnitzler等,Gut58:492-500(2009))。与抗TNF相关的其他不良事件(AE)包括细菌感染(包括结核病)及更罕见的淋巴瘤和脱髓鞘的比例提高(Chang等,NatClinPractGastroenterolHepatology3:220(2006)；Hoentjen等,WorldJ.Gastroenterol.15(17):2067(2009))。目前没有可用的疗法在超过20％-30％患有慢性疾病的IBD患者中达到持续缓解(Hanauer等,Lancet359:1541-49(2002)；Sandborn等,NEnglJMed353:1912-25(2005))。此外，大多数患者未达到持续的无类固醇缓解和黏膜愈合(与真实的疾病改变相关的临床结果)。因此，存在发展针对慢性用途优化的靶向性更强的IBD疗法的需要：改善的具有持续缓解(尤其是无类固醇缓解)的安全性谱及在更大比例的患者(包括从未响应抗TNF治疗剂或随时间推移失去响应的那些患者)中预防长期并发症。整联蛋白是在包括白细胞黏附、信号发放、增殖和迁移的许多细胞过程中，以及在基因调节中发挥作用的α/β异二聚体细胞表面糖蛋白受体(Hynes,R.O.,Cell,1992,69:11-25；和Hemler,M.E.,Annu.Rev.Immunol.,1990,8:365-368)。它们由特异性结合内皮、上皮上的不同细胞黏附分子(CAM)和胞外基质蛋白的两个异二聚体、非共价相互作用并跨膜的亚基组成。在这种方式中，整联蛋白可以作为组织特异性细胞黏附受体发挥作用，该受体辅助以高度调节的方式从血液招募白细胞进入几乎所有组织部位，在白细胞返回正常组织和炎症部位中发挥作用(vonAndrian等,NEnglJMed343:1020–34(2000))。在免疫系统中，整联蛋白在炎症过程中涉及白细胞运输、黏附和浸润(Nakajima,H.等,J.Exp.Med.,1994,179:1145-1154)。整联蛋白的差异表达调节细胞的黏附特性，不同整联蛋白涉及不同的炎症应答。(Butcher,E.C.等,Science,1996,272:60-66)。含有β7的整联蛋白(即α4β7和αEβ7)主要在单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和巨噬细胞上表达，而不在嗜中性粒细胞上表达(Elices,M.J.等,Cell,1990,60:577-584)。α4β7整联蛋白是在细胞向肠黏膜及相关淋巴组织(如小肠中的淋巴集结、大肠中的淋巴小结和肠系膜淋巴结)迁移中重要的白细胞归巢受体。在肠中，白细胞翻滚并紧紧黏附于黏膜内皮由来自趋化因子的信号起始，并由黏膜地址素细胞黏附分子(MAdCAM)-1相关唾液酰LewisX介导。趋化因子信号发放诱导α4β7整联蛋白经历从低MAdCAM-1结合亲和力至高MAdCAM-1结合亲和力的变化。然后白细胞停滞，并开始通过血管内皮外渗至下层组织的过程。认为此外渗过程在正常免疫细胞再循环状态中及在炎性病症中都发生(vonAndrian等,上文)。浸润物中α4β7+细胞的数目及配体MAdCAM-1的表达在诸如UC或CD患者的肠道的慢性炎症部位处更高(Briskin等,AmJPathol151:97–110(1997)；Souza等,Gut45:856-63(1999))。α4β7优先结合表达MAdCAM-1和血管细胞黏附分子(VCAM)-1的高内皮小静脉，以及胞外基质分子纤连蛋白片段CS-1(Chan等,JBiolChem267:8366–70(1992)；Ruegg等,JCellBiol17:179–89(1992)；Berlin等,Cell74:185–95(1993))。α4β7整联蛋白与肠黏膜血管中组成性表达的MAdCAM-1一起在白细胞肠向性中发挥选择性作用，但似乎不促成白细胞返回外周组织或CNS。相反，外周淋巴运输与α4β1与VCAM-1的相互作用相关(Yednock等,Nature356:63-6(1992)；Rice等,Neurology64:1336–42(2005))。仅在T淋巴细胞上表达且与黏膜组织相关的β7整联蛋白家族的另一成员是αEβ7整联蛋白，或称为CD103。αEβ7整联蛋白选择性结合上皮细胞上的E钙黏着蛋白，已提出其在黏膜组织中的T细胞在上皮内淋巴细胞区室中的停留中发挥作用(Cepek等,JImmunol150:3459-70(1993)；Karecla等EurJImmunol25:852–6(1995))。已报道固有层中的αEβ7+细胞对应激或感染的上皮细胞显示细胞毒性(Hadley等,JImmunol159:3748–56(1997)；Buri等,JPathol206:178–85(2005))。CD中αEβ7的表达提高(Elewaut等,ActaGastroenterolBelg61:288–94(1998)；Oshitani等,IntJMolMed12:715–9(2003))，已报道抗-αEβ7抗体治疗在小本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.在患者中治疗胃肠炎性障碍的方法，所述方法包括对所述患者施用治疗有效量的整联蛋白β7拮抗剂，其中所述整联蛋白β7拮抗剂皮下施用。

【技术特征摘要】
2011.03.31 US 61/470,360;2011.10.21 US 61/550,2161.在患者中治疗胃肠炎性障碍的方法，所述方法包括对所述患者施用治疗有效量的整联蛋白β7拮抗剂，其中所述整联蛋白β7拮抗剂皮下施用。2.在患者中治疗胃肠炎性障碍的方法，所述方法包括对所述患者施用治疗有效量的整联蛋白β7拮抗剂，其中所述整联蛋白β7拮抗剂按固定剂量皮下施用。3.在患者中治疗胃肠炎性障碍的方法，所述方法包括对所述患者施用治疗有效量的整联蛋白β7拮抗剂，其中所述施用包括施用第一负荷剂量和施用至少一个后续维持剂量，其中所述负荷剂量和所述至少一个维持剂量中的每一个按固定剂量皮下施用。4.制品，其包含含...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·阿南德，S·奥伯恩，E·斯特法尼奇，M·唐，J·维施，M·威廉姆斯，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH