一类氨基取代含氮稠环化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一类氨基取代含氮稠环化合物及其制备方法和用途。本发明专利技术的氨基取代含氮稠环化合物结构如下式(I)所示，其中各基团的定义如说明书中所述。本发明专利技术的氨基取代含氮稠环化合物属于新型的特异性FGFR激酶抑制剂，对FGFR相关的肿瘤细胞增殖抑制活性相当优异，可以用于治疗与FGFR激酶突变或表达量异常引起的相关疾病如肿瘤。

A Class of Amino Substituted Nitrogen-containing Polycyclic Compounds and Their Preparation and Applications

The invention discloses a class of amino-substituted nitrogen-containing polycyclic compounds, a preparation method and application thereof. The structure of the amino-substituted nitrogen-containing polycyclic compound of the present invention is shown in formula (I), in which the definitions of the groups are described in the specification. The amino-substituted nitrogen-containing fused ring compound of the invention belongs to a novel specific inhibitor of fibroblast growth factor R kinase, and has excellent inhibitory activity on the proliferation of fibroblast growth factor R-related cancer cells, and can be used to treat diseases such as tumors caused by mutation or abnormal expression of fibroblast growth factor R kinase.

【技术实现步骤摘要】
一类氨基取代含氮稠环化合物及其制备方法和用途
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类氨基取代含氮稠环化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
受体酪氨酸激酶的异常表达激活或基因突变在肿瘤的发生、发展、侵袭转移和耐药性产生等各个环节均发挥关键作用，以成为抗肿瘤药物研发的重要靶点。其中，成纤维生长因子受体(FGFR)是酪氨酸激酶家族的重要成员，主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型。由于基因扩增、突变、融合或配体诱导等原因，FGFR各成员持续激活，诱导肿瘤细胞增殖、侵袭，促进血管生成并促进肿瘤恶化。FGFRs在多种肿瘤中高表达并异常激活，并且与肿瘤病人的不良预后密切相关。因此，FGFRs被公认为是抗肿瘤重要靶点，FGFR小分子抑制剂的研发逐步受到越来越多的关注。临床发现多种癌症如肝细胞癌、胃癌、胰腺癌和胆管癌等恶性肿瘤的发生中均伴随着肿瘤组织的FGFR基因的过表达和过度激活。因此，特异性靶向成纤维细胞生长因子受体FGFR很可能成为多种肿瘤，特别是肝、胆细胞癌等的治疗的新策略，近年来引起各大制药公司的广泛关注。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于为了开发更多FGFR小分子抑制剂，因而提供了一类氨基取代含氮稠环化合物及其制备方法和用途，本专利技术的氨基取代含氮稠环化合物属于新型的特异性FGFR激酶抑制剂，对FGFR相关的肿瘤细胞增殖抑制活性相当优异，可以用于治疗FGFR激酶异常引起的相关疾病如肿瘤。本专利技术是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。本专利技术提供了一种如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，式中：R1选自氢、卤素、C1-C3烷基、氰基；优选自氢、卤素、甲基；R2选自氢、C1-C10烷基、3-8元环烷基或杂环烷基、5-8元芳基或杂芳基；优选自氢、C1-C6的取代或未取代的烷基；R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、砜基、亚砜基、酰基、磺酰基、硝基；各自独立地优选选自氢、卤素、甲基；M1选自CR6或N；R6选自氢、卤素、C1-C3烷基；Ar选自5-6元芳基或杂芳基；L选自化学键、C1-C10烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、酰基、磺酰基、4-8元环烷基或杂环烷基、5-10元芳基或杂芳基；优选自C1-C6烷基；A选自4-8元环烷基或杂环烷基、5-10元芳基或杂芳基；优选自5-6元杂环烷基、5-6元芳基或杂芳基；上述的任一基团上的一个或多个氢原子或被选自下组的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、砜基或亚砜基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6酰基或磺酰基、5-8元芳基或杂芳基、4-8元饱和环烷基或杂环烷基；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P和S；所述的杂环烷基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P和S。上述定义中所述的各个环系各自独立地可为单环、并环、稠环、桥环或螺环；所述的杂芳基或被部分氧化和/或还原。进一步地，本专利技术所述的如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，式中，M1优选选自CH或N；R1优选选自氢、卤素(例如氟)、C1-C3烷基(例如甲基)；R2优选选自氢、C1-C6烷基(例如甲基)、C1-C6氘代烷基(例如-CD3)、C1-C6卤代烷基(例如-CH2C(CH3)2F)、5-8元芳基或杂芳基、4-6元环烷基或杂环烷基-(CH2)x-、O(R6)-(CH2)y-、N(R7)(R8)-(CH2)z-、N(CH3)2C(＝O)CH-、HOC(CH3)2CH-或CH(CH2OH)2-CH2-；其中，所述的5-8元芳基或杂芳基优选为吡啶基、且优选进一步被一个6元杂环烷基(例如N-甲基哌嗪环基)取代；所述的4-6元的环烷基或杂环烷基优选为环丙基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基或四氢吡咯基，且优选进一步被C1-C6烷基(例如甲基)或氨基取代；R6、R7和R8各自独立地选自氢或C1-C6烷基(例如甲基)；x、y和z各自独立地选自0、1、2、3或4；进一步优选R2选自H、甲基、-CD3、-CH2C(CH3)2F、N(CH3)2C(＝O)CH-、HOC(CH3)2CH-、CH(CH2OH)2-CH2-、CH3OCH2CH2-、R3、R4和R5各自独立地优选选自氢、卤素(例如氟)或N(R9)(R10)-(CH2)p-(其中R9和R10均为C1-C6烷基，p选自0、1或2；例如N(R9)(R10)-(CH2)p-为二甲胺基亚甲基)；更优选R3选自氢或氟，且R4和R5选自氢；Ar优选选自6元芳基即苯基，且进一步优选所述苯基上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢原子被选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氨基、羟基、C2-C6酰基或磺酰基的取代基(进一步优选卤素或C1-C8烷氧基)所取代；更进一步优选为被两个卤素(例如氟或氯)和两个C1-C8烷氧基(例如甲氧基)所取代，例如L优选为化学键、-(CH2)d-(其中d为1、2或3，例如-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-)、-(CH2)e-CH＝CH-(其中e为1或2，例如-CH2-CH＝CH-，并优选其中Csp3碳原子与环A相连)，或-O-(CH2)n-(其中n为1、2、3或4，例如-O-CH2CH2-，且优选其中氧原子与环A相连)；A优选选自5-6元杂环烷基(所述5-6元杂环烷基进一步优选为哌嗪基、哌啶基或四氢吡咯基)、5-6元杂芳基-NH-(所述5-6元杂芳基进一步优选为吡啶基、噁唑基或三氮唑基)、-Ph-(CH2)o-NH-(其中o选自0或1)、5-6元杂芳基-(CH2)m-5-6元杂环烷基-(其中所述5-6元杂环烷基进一步优选为哌嗪基、哌啶基或四氢吡咯基，所述的5-6元杂芳基进一步优选为吡啶基、噁唑基或三氮唑基，m选自0或1)；且A优选其上两个取代基为间位或对位取代关系；进一步优选A为下述结构片段：其中，L总是与A结构中芳基、杂芳基或者非脂肪胺基的一端连接。进一步地，本专利技术所述的如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其中，所述的如式(I)所示的化合物具有如下结构：进一步优选为如下结构：其中，n选自0、1或2，M1和R2的定义如上所述；B环为5-10元的芳香环或芳香杂环；优选为苯环、吡啶环、噁唑环或三氮唑环。进一步地，本专利技术所述的如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其中，所述的如式(I)所示的化合物具有如下结构：其中，n选自0、1或2，R2的定义如上所述。进一步优选为如下结构：其中，R2的定义如上所述。更进一步地，本专利技术如式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其中，所述如式(I)所示的化合物为如下任一化合物：进一步地，本专利技术还提供了一种如式(I)所示的化合物的制备方法，其包括下述步骤：a)在酸或碱存在的条件下，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，

【技术特征摘要】
2017.10.30 CN 20171103998061.一种如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，式中：R1选自氢、卤素、C1-C3烷基、氰基；R2选自氢、C1-C10烷基、3-8元环烷基或杂环烷基、5-8元芳基或杂芳基；R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、砜基、亚砜基、酰基、磺酰基、硝基；M1选自CR6或N；R6选自氢、卤素、C1-C3烷基；Ar选自5-6元芳基或杂芳基；L选自化学键、C1-C10烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、酰基、磺酰基、4-8元环烷基或杂环烷基、5-10元芳基或杂芳基；A选自4-8元环烷基或杂环烷基、5-10元芳基或杂芳基；上述的任一基团上的一个或多个氢原子或被选自下组的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、砜基或亚砜基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6酰基或磺酰基、5-8元芳基或杂芳基、4-8元饱和环烷基或杂环烷基；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P和S；所述的杂环烷基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P和S。2.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，式中，M1选自CH或N；和/或，R1选自氢、卤素、C1-C3烷基；和/或，R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、5-8元芳基或杂芳基、4-6元环烷基或杂环烷基-(CH2)x-、O(R6)-(CH2)y-、N(R7)(R8)-(CH2)z-、N(CH3)2C(＝O)CH-、HOC(CH3)2CH-或CH(CH2OH)2-CH2-；其中，所述的5-8元芳基或杂芳基优选为吡啶基、且优选进一步被一个6元杂环烷基取代；所述的4-6元的环烷基或杂环烷基优选为环丙基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基或四氢吡咯基，且优选进一步被C1-C6烷基或氨基取代；R6、R7和R8各自独立地选自氢或C1-C6烷基；x、y和z各自独立地选自0、1、2、3或4；和/或，R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤素或N(R9)(R10)-(CH2)p-；其中R9和R10均为C1-C6烷基，p选自0、1或2；更优选R3选自氢或氟，且R4和R5选自氢；和/或，Ar选自苯基，且进一步优选所述苯基上的一个或多个氢原子被选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氨基、羟基、C2-C6酰基或磺酰基的取代基所取代；更进一步优选为被两个卤素和两个C1-C8烷氧基所取代；和/或，L选自化学键、-(CH2)d-、-(CH2)e-CH＝CH-，或-O-(CH2)n-；其中d为1、2或3，e为1或2，n为1、2、3或4；和/或，A选自5-6元杂环烷基、5-6元杂芳基-NH-、-Ph-(CH2)o-NH-、5-6元杂芳基-(CH2)m-5-6元杂环烷基-；其中，o选自0或1；所述5-6元杂环烷基进一步优选为哌嗪基、哌啶基或四氢吡咯基，所述的5-6元杂芳基进一步优选为吡啶基、噁唑基或三氮唑基，m选自0或1；且A优选其上两个取代基为间位或对位取代关系；其中，L总是与A结构中芳基、杂芳基或者非脂肪胺基的一端...

【专利技术属性】
技术研发人员：王慧，
申请(专利权)人：如东凌达生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32