一类联芳基苄胺类化合物、制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一类联芳基苄胺类化合物、制备方法和用途，具体为一种如通式I所示的联芳基苄胺类化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药、其制备方法及在药学上的应用，其中各基团的定义如说明书中所述。所述。所述。

【技术实现步骤摘要】
一类联芳基苄胺类化合物、制备方法和用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体地，涉及一类联芳基苄胺类化合物，具有较好的SOS1抑制活性，可以用于制备治疗与Ras活性或表达或突变相关疾病的治疗和预防药物。

技术介绍

[0002]Ras蛋白是正常细胞生长和恶性转化过程中的关键调节因子，包括细胞增殖、存活和侵袭、肿瘤血管生成和转移等(Downward,Nature Rev.Cancer,3,11
‑
22(2003))。在大多数人类肿瘤中，Ras蛋白质由于在ras基因本身或上游或下游Ras途径组分中的突变，或在Ras信号传导中的其他改变而异常激活。此类突变降低了RAS家族GTP酶水解GTP的能力，使该分子开关一直保持活性GTP结合形式，其驱动未经检查的致癌下游信号传导。降低活性RAS水平的一种策略是针对鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)，其允许RAS从无活性的GDP结合状态循环至活性GTP结合形式。通过阻止KRAS
‑
SOS1复合物的形成，SOS1抑制剂阻断了用GTP重新加载KRAS，导致抗增殖活性。抑制SOS1可能代表靶向RAS驱动的肿瘤的可行方法。
[0003]Ras驱动的癌症仍然是目前临床上最难治的一类疾病，针对这种癌症迫切需要新的治疗和预防策略(Stephen等人,Cancer Cell,25,272
‑
281(2014))。全球学术界和工业界对Ras选择性靶向药物的发现已经持续了多年，但迄今为止还没有被批准上市(Spiegel,等人,Nature Chem.Biol.,10,613
‑
622(2014))。最近两年，针对Ras驱动的靶向药物陆续进入临床试验阶段，并且显示了较好的初步疗效，结果令人鼓舞。
[0004]因此，针对Ras驱动的肿瘤迫切需要更多机制独特、高效低毒的治疗药物进入临床，发现和寻找高效、低毒、结构新颖的Ras靶向药物仍然是工业界一大热点领域。

技术实现思路

[0005]本专利技术需要解决的技术问题之一是提供一种新型的SOS1抑制剂，用于制备肿瘤治疗药物。
[0006]解决上述技术问题的方案如下：
[0007]一种具有如通式I所示的联芳基苄胺类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
[0008][0009]式中：M1和M2分别独立地选自N或CH；
[0010]Cy选自4
‑
10元的芳香或饱和或部分不饱和的碳环或杂环；
[0011]L选自键、
‑
C1‑
C3烷基
‑
、C3‑
C
12
环烷基、
‑
OC1‑
C
10
烷基
‑
、
‑
NHC1‑
C
10
烷基
‑
、
‑
N(C1‑
C
10
烷基)(C1‑
C
10
烷基)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
SC1‑
C
10
烷基
‑
、
‑
SOC1‑
C
10
烷基
‑
、
‑
SO2C1‑
C
10
烷基
‑
、
‑
O
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
COO
‑
、
‑
CO C1‑
C
10
烷基
‑
、
‑
CONH C1‑
C
10
烷基
‑
、
‑
SO2NH C1‑
C
10
烷基
‑
、
‑
CO N(C1‑
C
10
烷基)(C1‑
C
10
烷基)
‑
、
‑
SO2N(C1‑
C
10
烷基)(C1‑
C
10
烷基)
‑
、
‑
SONH C1‑
C
10
烷基
‑
、
‑
SON C1‑
C
10
烷基
‑
；
[0012]R1独立地选自氢、卤素、C1‑
C
10
烷基、C1‑
C
10
卤代烷基、C2‑
C
10
烯基、C2‑
C10炔基、C3‑
C
14
环烷基、C4‑
C
14
环烯基、3
‑
14元杂环烷基、5
‑
12元的芳基或5
‑
12元杂芳基、
‑
OC1‑
C
10
烷基、
‑
NHC1‑
C
10
烷基、
‑
N(C1‑
C
10
烷基)(C1‑
C
10
烷基)、
‑
SC1‑
C
10
烷基、
‑
SOC1‑
C
10
烷基、
‑
SO2C1‑
C
10
烷基、碳环或含杂原子的螺环/桥环/稠环，其中所述的R1基团可以任选地被1
‑
3个Rn取代；或者上述两个Rn可以通过碳链或者杂原子构成3
‑
12元的饱和或部分不饱和，或芳香的环系；所述的Rn选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、酰胺、磺酰胺、羟基、氨基、脲基、磷酰基、烷基磷氧基、烷基硅基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、C1‑
C6单烷基氨基、C1‑
C6双烷基氨基、烯基、炔基、3
‑
8元环烷基或杂环烷基、C1‑
C6烷基
‑
S
‑
、C1‑
C6烷基
‑
SO
‑
、C1‑
C6烷基
‑
SO2‑
等；
[0013]R
2a
和R
2b
分别独立地选自氢、氘、卤素、C1‑
C6烷基、3
‑
8元环烷基或杂环烷基；并且R
2a
和R
2b
或者R2a与Ar上的取代基Rm可以通过碳链或杂原本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如通式I所示的联芳基苄胺类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，式中：M1和M2分别独立地选自N或CH；Cy独立地选自4
‑
10元的芳香或饱和或部分不饱和的碳环或杂环；L选自键、
‑
C1‑
C3烷基
‑
、C3‑
C
12
环烷基、
‑
OC1‑
C
10
烷基
‑
、
‑
NHC1‑
C
10
烷基
‑
、
‑
N(C1‑
C
10
烷基)(C1‑
C
10
烷基)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
SC1‑
C
10
烷基
‑
、
‑
SOC1‑
C
10
烷基
‑
、
‑
SO2C1‑
C
10
烷基
‑
、
‑
O
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
COO
‑
、
‑
CO C1‑
C
10
烷基
‑
、
‑
CONH C1‑
C
10
烷基
‑
、
‑
SO2NH C1‑
C
10
烷基
‑
、
‑
CO N(C1‑
C
10
烷基)(C1‑
C
10
烷基)
‑
、
‑
SO2N(C1‑
C
10
烷基)(C1‑
C
10
烷基)
‑
、
‑
SONH C1‑
C
10
烷基
‑
、
‑
SONC1‑
C
10
烷基
‑
；R1独立地选自氢、卤素、C1‑
C
10
烷基、C1‑
C
10
卤代烷基、C2‑
C
10
烯基、C2‑
C10炔基、C3‑
C
14
环烷基、C4‑
C
14
环烯基、3
‑
14元杂环烷基、5
‑
12元的芳基或5
‑
12元杂芳基、
‑
OC1‑
C
10
烷基、
‑
NHC1‑
C
10
烷基、
‑
N(C1‑
C
10
烷基)(C1‑
C
10
烷基)、
‑
SC1‑
C
10
烷基、
‑
SOC1‑
C
10
烷基、
‑
SO2C1‑
C
10
烷基、碳环或含杂原子的螺环/桥环/稠环，其中所述的R1基团可以任选地被1
‑
3个Rn取代；或者上述两个Rn可以通过碳链或者杂原子构成3
‑
12元的饱和或部分不饱和，或芳香的环系；所述的Rn选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、酰胺、磺酰胺、羟基、氨基、脲基、磷酰基、烷基磷氧基、烷基硅基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、C1‑
C6单烷基氨基、C1‑
C6双烷基氨基、烯基、炔基、3
‑
8元环烷基或杂环烷基、C1‑
C6烷基
‑
S
‑
、C1‑
C6烷基
‑
SO
‑
、C1‑
C6烷基
‑
SO2‑
等；R
2a
和R
2b
分别独立地选自氢、氘、卤素、C1‑
C6烷基、3
‑
8元环烷基或杂环烷基；并且R
2a
和R
2b
或者R2a与Ar上的取代基Rm可以通过碳链或杂原子形成3
‑
6元饱和或部分不饱和或不饱和环系；R3为H、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、C1‑
C6烷胺基、3
‑
8元环烷基或杂环烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、5
‑
10元芳香环或芳香杂环基；Ar和R4分别选自5
‑
12元的单环或双环的芳基或杂芳基，上述芳基或杂芳基可以被一个或多个选自下组的基团R
m
所取代：氢、氘、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的酰胺、取代或未取代的磺酰胺、羟基、氨基、脲基、磷酰基、烷基磷氧基、烷基硅基、C1‑
C
10
烷基、C1‑
C
10
烷氧基、C1‑
C
10
烷氧基烷基、C1‑
C
10
卤代烷基、C1‑
C
10
卤代烷氧基、C1
‑
C
10
卤代烷氧基烷基、C1‑
C
10
单烷基氨基、C1‑
C
10
双烷基氨基、C1‑
C
10
单烷基氨基烷基、C1‑
C
10
双烷基氨基烷基、C1‑
C
10
烯基、C1‑
C
10
炔基、3
‑
12元环烷基或杂环烷基、3
‑
12元环烷基或杂环烷基烷基、C1‑
C
10
烷基
‑
S
‑
、C1‑
C
10
烷基
‑
SO
‑
、C1‑
C
10
烷基
‑
SO2‑
、取代或未取代的5
‑
12元的芳基或杂芳基等，或者上述两个R
m
可以通过碳链或者杂原子构成3
‑
12元的饱和或部分不饱和，或芳香的环系；所述C1
‑
C
10
卤代烷氧基烷基、C1‑
C
10
烷氧基烷基、C1
‑
C
10
卤代烷氧基烷基、C1‑
C
10
单烷基氨基烷基、C1‑
C
10
双烷基氨基烷基、3
‑
12元环烷基或杂环烷基烷基中的烷基优选为C1
‑
C3烷基；上述的任一基团上的一个或多个氢原子可以被选自下组的取代基取代：包括但不限于
氘、卤素、C1‑
C3烷基、C1‑
C3卤代烷基、3
‑
6元环烷基或杂环烷基；其中，所述的杂芳基包含1
‑
3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的杂环烷基包含1
‑
3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的环系包含螺环、桥环、稠环、并环等饱和或部分不饱和的环系。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物...

【专利技术属性】
技术研发人员：万惠新，王亚周，马金贵，
申请(专利权)人：如东凌达生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：