一种靶向NTRK融合基因的化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及肿瘤现象诊断与治疗技术领域，具体涉及一种靶向NTRK融合基因的化合物及其制备方法和应用，该化合物为拉罗替尼、螯合剂DOTA以及放射性金属核素的偶联物，该化合物能够被肿瘤细胞特异性摄取，并利用其标记的放射性金属核素

【技术实现步骤摘要】
一种靶向NTRK融合基因的化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及肿瘤现象诊断与治疗
，尤其涉及一种靶向NTRK融合基因的化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤发病率死亡率逐年增加，核素治疗具有高靶向性、低毒副作用等特点，在肿瘤治疗中具有特殊作用。传统的核素治疗主要是针对甲亢、甲癌的131I治疗，新兴的核素诊疗一体化药物如
68
Ga/
177
Lu
‑
PSMA、
68
Ga/
177
Lu
‑
DOTATATE针对前列腺癌、神经内分泌肿瘤具有良好的诊疗特性，应用逐步广泛，但整体而言，治疗病种有限。
[0003]原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族蛋白，包括TRKA(高亲和力神经生长因子受体)、TRKB(BDNF/NT
‑
3生长因子受体)和TRKC(NT
‑
3生长因子受体)，其分别由神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)基因(NTRK1、NTRK2和NTRK3)编码。编码TRK蛋白的NTRK基因可以异常地与其他基因融合，其结果会产生构象激活的异常TRK融合蛋白，作为一种肿瘤驱动因子，在肿瘤细胞系中可促进肿瘤细胞的增殖和存活NTRK融合基因存在于成人和儿童的多种类型的肿瘤中，包括胰腺癌、肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌、软组织肉瘤和婴儿纤维肉瘤等，NTRK基因融合的发生率可达90％以上。这种融合基因在肿瘤发生早期就会出现，并在肿瘤生长和播散过程中持续存在，携带NTRK融合基因的肿瘤，往往具有较强的转移性。研究人员尝试通过开发靶向药物抑制TRK活性，以实现对这类癌症细胞的生长抑制，拉罗替尼(Larotrectinib)就是一种特异性TRK抑制剂，拉罗替尼是广谱抗癌药物，可有效治疗的肿瘤类型包括：肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、胃肠癌、结肠癌、软组织肉瘤、唾液腺癌、婴儿纤维肉瘤、阑尾癌、乳腺癌、胆管癌、骨肉瘤、胰腺癌、原发性未知癌、先天性中胚层肾癌等17种肿瘤。尤其适合婴儿纤维肉瘤和儿童骨肉瘤，效果极佳，具有极大的开发应用前景。

技术实现思路

[0004]为解决上述技术问题，本专利技术的目的在于提供一种靶向NTRK融合基因的化合物及其制备方法和应用，该化合物为拉罗替尼、螯合剂DOTA以及放射性金属核素的偶联物，该化合物可用于诊断以及治疗NTRK融合基因阳性肿瘤，实现诊疗一体化的作用。
[0005]为达到上述技术效果，本专利技术采用了以下技术方案：
[0006]第一方面，本专利技术提供一种靶向NTRK融合基因的化合物，其为拉罗替尼、螯合剂DOTA以及放射性金属核素的偶联物，且所述偶联物具有式5所示的结构：
[0007][0008]式5。
[0009]优选地，所述放射性金属核素为
68
Ga、
177
Lu、
225
Ac、
64
Cu中的任意一种，且优选为
68
Ga、
177
Lu中的任意一种。
[0010]第二方面，本专利技术还提供一种靶向NTRK融合基因的化合物的制备方法，包括步骤：
[0011]S1：DOTA
‑
Larotrectinib的制备，反应路线如下：
[0012][0013]将化合物1、化合物2、碱以及缩合剂加入至溶剂中并脱气，惰性气体保护并于搅拌反应3～7h，然后制备高效液相色谱法对产物进行纯化，以获得纯度较高的化合物3。
[0014]优选地，所述S1中的溶剂为乙腈、THF、DCM或DMF中的任意一种；
[0015]优选地，所述S1中的反应温度为20～35℃，进一步优选为25℃；
[0016]优选地，所述S1中的碱为DIEA、TEA、NMM中的任意一种；
[0017]优选地，所述S1中的缩合剂为HBTU、DCC、EDCI、HATU、DIC、HOBT、PyBOP、DMTMM中的任意一种。
[0018]优选地，所述S1中的化合物2的当量为1～3，优选为1.2～3，最优选为2。S2：NMI001的制备，反应路线如下：
[0019][0020]将S1制备得到的化合物3在酸性条件下反应以脱去tBu基团；待反应完全后，将反应体系转移至不良溶剂中并过滤得到粗产物，再用制备高效液相色谱法对粗产物进行纯化，以得到化合物NMI001；
[0021]优选地，所述S2中的溶剂为DCM、DMF、MeOH、DCE、H2O、THF中的任意一种；
[0022]优选地，所述S2中的反应温度为20～35℃；
[0023]优选地，所述S2中的酸性条件由TFA、稀盐酸、稀硫酸或稀硝酸中的任意一种提供；
[0024]优选地，所述不良溶剂为异丙醚、乙醚、甲基叔丁基醚中的任意一种；
[0025]S3：对化合物NMI001进行放射性金属核素标记，以获得式5所示的化合物：
[0026][0027]式5。
[0028]具体地，该S3为：将化合物NMI001与放射性金属盐在酸性条件下反应，以获得式5化合物；
[0029]优选地，所述酸性条件的pH为4～7，进一步优选为5；
[0030]优选地，反应温度为80～100℃反应，进一步优选为95℃；
[0031]优选地，反应时间为10～30min，进一步优选为15min。
[0032]第三方面，本专利技术还提供一种第一方面提供的化合物在良性或恶性肿瘤诊断和/或治疗中的应用。
[0033]与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：
[0034]本专利技术提供的一种靶向NTRK融合基因的化合物，该化合物为拉罗替尼、螯合剂DOTA以及放射性金属核素的偶联物，该化合物能够被肿瘤细胞特异性摄取，并利用其标记的放射性金属核素
68
Ga显像筛选出NTRK融合基因阳性肿瘤，再利用其标记的放射性金属核素
177
Lu进行治疗，可将肿瘤诊断与治疗结合为一体，并可对治疗效果进行评价，同时减少放射性药物注射次数从而在一定程度上降低患者辐射剂量，该化合物可将肿瘤诊断与治疗结合为一体，并可对治疗效果进行评价，同时减少放射性药物注射次数从而在一定程度上降低患者辐射剂量，且其制备方法简单、反应条件温和，且最终放化纯大于95％，具有较高的临床应用价值。
附图说明
[0035]图1为本专利技术实施例2提供的化合物ICR小鼠
68
Ga
‑
NMI001 PET/CT显像图(60min、120min)。
具体实施方式
[0036]下面将结合附图对本专利技术技术方案的实施例进行详细地描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本专利技术的技术方案，因此只作为示例，而不能以此来限制本专利技术的保护范围。
[0037]本专利技术所列举的具体实施例只作为本专利技术的范例，本专利技术并不限制于下文所描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对下文所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向NTRK融合基因的化合物，其特征在于，其为拉罗替尼、螯合剂DOTA以及放射性金属核素的偶联物，且所述偶联物具有式5所示的结构：式5。2.如权利要求1所述的一种靶向NTRK融合基因的化合物，其特征在于：所述放射性金属核素为
68
Ga、
177
Lu、
225
Ac、
64
Cu中的任意一种。3.如权利要求1所述的一种靶向NTRK融合基因的化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：S1：DOTA
‑
Larotrectinib的制备，反应路线如下：将化合物1、化合物2、碱以及缩合剂加入至溶剂中并脱气，惰性气体保护并搅拌反应3～7h；S2：NMI001的制备，反应路线如下：将S1制备得到的化合物3在酸性条件下反应以脱去tBu基团；S3：对化合物NMI001进行放射性金属核素标记，以获得式5所示的化合物：
4.如权利要求3所述的一种靶向NTRK融合基因的化合物的制备方法，其特征在于：优选地，所述S1中的溶剂为乙腈、THF、DCM或DMF中的任意一种；优选地，所述S1中的反应温度为20～35℃；优选地，所述S1中的碱为DIEA、TEA、NMM中的任意一种；优选地，所述S1中的缩合剂为HBTU、DCC、EDCI、HATU、TBTU、DIC、HOBT、PyBOP、DMTMM中的任意一种。5.如权利要求3所述的一种靶向NT...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘会攀，陈跃，冯悦，向飞帆，谢阳，刘林，雷蕾，曲庚措，杨丽萍，杨洪钰，
申请(专利权)人：西南医科大学附属医院，
类型：发明
国别省市：