【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于将赘生性细胞转化为非赘生性细胞的药物结合物及其用途
本专利技术涉及结合物、联合物、组合物、试剂盒、方法和用于其设计、制备、制造和/或配制的工艺，以及其用于将赘生性细胞转化或再编码为非赘生性细胞和治疗和/或预防肿瘤性疾病的方法和用途。专利技术背景赘生性细胞(如癌细胞)的特征通常在于异常和/或不受控制的增殖，这在大多数情况下导致肿瘤性疾病如癌症的发展。治疗肿瘤性疾病的常规方法包括外科治疗、放疗和化疗。通常实施手术以便从患者体内提取局部化(非循环)的赘生性细胞，并最通常与放疗结合。除了限于非常早期的非转移性肿瘤外，手术是一种受治患者仍需承受外伤的侵入性医疗程序，涉及组织或器官的永久性去除(有时不可能永久性去除，因为某些器官或器官部分不能接近或因危及生命的后果而不能去除)，在某些情况下显示“解锁”休眠的肿瘤，同时仅提供“视觉”选择来区分健康细胞与肿瘤细胞。放疗还给受治患者带来某些显著的不利之处，包括放疗设备的高成本，治疗本身的高成本，与损伤和破坏健康细胞相关的副作用，对转移性肿瘤性疾病的有限效果，外部放射性辐射造成的皮疹，对治疗部位附近的组织、腺体或器官的功能的潜在有害影响，以及由于暴露于辐射而可能发生继发性癌症。常规的化疗方法通常涉及施用抑制被认为造成细胞肿瘤表型的特异性细胞内靶蛋白的小合成调控分子。一个实例是通过小分子抑制剂抑制酪氨酸激酶信号转导以调节不受控制的细胞增殖。典型的化疗方法还包括其中通过例如DNA链交联来共价改变DNA的治疗，或其中加强预防微管的聚合与解聚，由此引起受损细胞细胞凋亡的治疗。治疗肿瘤性疾病的另一种方法包括基因疗法，其中用功能性...
【技术保护点】
1.一种用于治疗、预防和/或诊断肿瘤性疾病的药物结合物，所述结合物包含至少一种生长因子受体结合化合物，其激活赘生性细胞的至少一种生长因子受体，和与所述至少一种生长因子受体结合化合物形成至少一种共价或非共价相互作用的至少一种生物活性载体，并且其中所述结合物在所述赘生性细胞中降低或抑制至少一种细胞周期蛋白D的基因表达和/或减少或抑制在所述至少一种细胞周期蛋白D与细胞周期蛋白依赖性激酶4或6的至少一种之间形成的至少一种复合物的形成。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.17 US 62/219,7101.一种用于治疗、预防和/或诊断肿瘤性疾病的药物结合物，所述结合物包含至少一种生长因子受体结合化合物，其激活赘生性细胞的至少一种生长因子受体，和与所述至少一种生长因子受体结合化合物形成至少一种共价或非共价相互作用的至少一种生物活性载体，并且其中所述结合物在所述赘生性细胞中降低或抑制至少一种细胞周期蛋白D的基因表达和/或减少或抑制在所述至少一种细胞周期蛋白D与细胞周期蛋白依赖性激酶4或6的至少一种之间形成的至少一种复合物的形成。2.如权利要求1所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物是具有生长因子受体激活能力并具有小于8,000道尔顿的分子量的非环状生长因子受体结合化合物。3.如权利要求1所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物是具有生长因子受体激活能力并具有小于7,000道尔顿的分子量的环状生长因子受体结合化合物。4.如权利要求1至3任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有四个氨基酸的肽PEP1和具有五个氨基酸的肽PEP2；其中PEP1选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ；并且其中PEP2选自LKNYQ、LKVYP、LKKYR、LRKHR、LKYHY、KFKYE、YGKIP、YKQYE、DHHKD、EQLSN、IGEMS、LGEMS、KEVQV和KKATV。5.如权利要求1至4任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体选自表皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体、神经生长因子受体、胰岛素受体家族、Trk受体家族、Eph受体家族、AXL受体家族、LTK受体家族、TIE受体家族、ROR受体家族、DDR受体家族、RET受体家族、KLG受体家族、RYK受体家族、MuSK受体家族、肝细胞生长因子受体、生长调节素或胰岛素样生长因子受体、血小板衍生生长因子受体和转化生长因子β超家族蛋白。6.如权利要求1至5任一项所述用途的药物结合物，其中细胞周期蛋白D的基因表达在所述赘生性细胞的细胞周期的G1期过程中被减少或压制。7.如权利要求6所述用途的药物结合物，其中细胞周期蛋白D的基因表达在所述赘生性细胞的细胞周期的G1期的整个持续时间内被减少或压制。8.如权利要求1至7任一项所述用途的药物结合物，其中所述治疗恢复了至少一种受损的细胞周期检查点的功能。9.如权利要求8所述用途的药物结合物，其中所述细胞周期检查点是细胞粘附检查点。10.如权利要求1至9任一项所述用途的药物结合物，其中所述治疗包括下调GTP酶的表达或活性。11.如权利要求1至10任一项所述用途的药物结合物，其中所述治疗是细胞外治疗。12.如权利要求1至11任一项所述用途的药物结合物，其中所述治疗是非致突变性治疗。13.如权利要求1至12任一项所述用途的药物结合物，其中所述治疗将赘生性细胞转化为非赘生性细胞。14.如权利要求1至13任一项所述用途的药物结合物，其中所述治疗诱导所述赘生性细胞的分化。15.如权利要求1至14任一项所述用途的药物结合物，其中所述治疗诱导所述赘生性细胞的静止。16.如权利要求1至15任一项所述用途的药物结合物，其中所述治疗抑制所述赘生性细胞的细胞分裂和/或细胞增殖。17.如权利要求1至16任一项所述用途的药物结合物，其中所述治疗促进所述赘生性细胞中的抗促分裂原活性、肿瘤抑制活性、抗致癌活性或其任意组合。18.如权利要求1至17任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有八个氨基酸的肽PEP12和具有五个氨基酸的肽PEP2；其中PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S；其中PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R；其中AA19选自F、W、H、Y、I和K；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M。19.如权利要求18所述用途的药物结合物，其中PEP11选自LYL、LFF、LYF、LYY、LYK、LYI、LFI、LYV、VYY、QIM、AKV和RKI。20.如权利要求4至19一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有三个氨基酸的肽PEP3和具有三个氨基酸的肽PEP4；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；并且其中PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS、VKS、QHN、EHS、EEH和EDH。21.如权利要求4至20任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有五个氨基酸的肽PEP5和具有五至七个氨基酸的肽PEP6；其中PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；并且其中AA12选自L、M、T、E、Q和H；其中PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS、VKS、QHN、EHS、EEH和EDH；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在或为E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸；并且其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在或为S。22.如权利要求21所述用途的药物结合物，其中PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、VPTGQ、SRVHH和TQVQL。23.如权利要求21或22所述用途的药物结合物，其中PEP6选自DMVVE、NMTVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD、MIVEE、MIVRS、MIVKS、MVVKS、FLQHN、LEEHS、RLEEH和TLEDH。24.如权利要求4至23任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有六至十二个氨基酸的肽PEP9和具有六至十一个氨基酸的肽PEP10；其中PEP9是通式PEP7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；并且其中AA12选自L、M、T、E、Q和H；其中PEP7是氨基酸或通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或为本文中定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；其中PEP10是通式PEP6-PEP8的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS、VKS、QHN、EHS、EEH和EDH；其中AA26为不存在或选自AAIII氨基酸，优选为不存在或为E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸；并且其中AA29为不存在或选自AAII氨基酸，优选为不存在或为S；其中PEP8是氨基酸或通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的具有二至六个氨基酸的肽；AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI。25.如权利要求24所述用途的药物结合物，其中PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL；并且其中X为C或S。26.如权利要求24或25所述用途的药物结合物，其中PEP10选自DMVVEGXGXR、NMTVESXAXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、MIVEEXGXL、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS、FLQHNKXEXR、LEEHSQXEXR、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE；并且其中X为C或S。27.如权利要求4至26任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有三个氨基酸的肽PEP3和具有五至七个氨基酸的肽PEP6。28.如权利要求4至26任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有三个氨基酸的肽PEP3和具有六至十一个氨基酸的肽PEP10。29.如权利要求4至26任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有五个氨基酸的肽PEP5和具有三个氨基酸的肽PEP4。30.如权利要求4至26任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有六至十二个氨基酸的肽PEP9和具有三个氨基酸的肽PEP4。31.如权利要求4至26任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有五个氨基酸的肽PEP5和具有六至十一个氨基酸的肽PEP10。32.如权利要求4至26任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有六至十二个氨基酸的肽PEP9和具有五至七个氨基酸的肽PEP6。33.如权利要求4至26任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有三个氨基酸的肽PEP3、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7、和具有三个氨基酸的肽PEP4；其中PEP7是氨基酸或通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的具有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或为AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7的至少一个不为不存在；其中PEP8是氨基酸或通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的具有二至六个氨基酸的肽；其中AA33为不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸；AA34为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA36为不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37为不存在或选自AAII氨基酸，优选为S或C；其中AA38为不存在或选自AAI；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38的至少一个不为不存在。34.如权利要求33所述用途的药物结合物，其中PEP7选自KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP；并且其中X为C或S。35.如权利要求33或34所述用途的药物结合物，其中PEP8选自GXGXR、SXAXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR、XGXL、XKXS、KXEXR、QXEXR、LEXAXA和LAXKXE；并且其中X为C或S。36.如权利要求4至35任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有三个氨基酸的肽PEP3、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7、和具有五至七个氨基酸的肽PEP6。37.如权利要求4至35任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有三个氨基酸的肽PEP3、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7、和具有六至十一个氨基酸的肽PEP10。38.如权利要求4至35任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有三个氨基酸的肽PEP3、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7、具有三个氨基酸的肽PEP4、以及氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽PEP8。39.如权利要求4至35任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有三个氨基酸的肽PEP3、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7、具有五至七个氨基酸的肽PEP6、以及氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽PEP8。40.如权利要求4至35任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有五个氨基酸的肽PEP5、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7、和具有三个氨基酸的肽PEP4。41.如权利要求4至35任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有五个氨基酸的肽PEP5、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7、和具有五至七个氨基酸的肽PEP6。42.如权利要求4至35任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有五个氨基酸的肽PEP5、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7、和具有六至十一个氨基酸的肽PEP10。43.如权利要求4至35任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有五个氨基酸的肽PEP5、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7、具有三个氨基酸的肽PEP4、以及氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽PEP8。44.如权利要求4至35任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有五个氨基酸的肽PEP5、氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽PEP7、具有五至七个氨基酸的肽PEP6、以及氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽PEP8。45.如权利要求4至35任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有六至十二个氨基酸的肽PEP9、具有三个氨基酸的肽PEP4、以及氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽PEP8。46.如权利要求4至35任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有六至十二个氨基酸的肽PEP9、具有五至七个氨基酸的肽PEP6、以及氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽PEP8。47.如权利要求1至46任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有以下通式(Ia)的肽、其变体或类似物、或肽模拟物：PEP(A)-LINKER-PEP(B)(Ia)其中LINKER的一端与PEP(A)的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP(B)的一端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12和至少一种氨基酸或选自PEP3、PEP5、PEP7和PEP9的肽；其中PEP(B)包含PEP2和至少一种氨基酸或选自PEP4、PEP6、PEP8和PEP10的肽；其中LINKER是具有大约28至大约2,000Da分子量的直链或支链的有机二价基团、部分或化合物。48.如权利要求1、2和4至46任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物具有以下通式(Ia)：PEP(A)-LINKER-PEP(B)(Ia)其中LINKER的一端与PEP(A)的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP(B)的一端共价相互作用；其中PEP(A)包含至少一种氨基酸或选自PEP1、PEP12、PEP3、PEP5、PEP7和PEP9的肽；其中PEP(B)包含至少一种氨基酸或选自PEP2、PEP4、PEP6、PEP8和PEP10的肽；其中LINKER是具有大约28至大约2,000Da分子量的直链或支链的有机二价基团、部分或化合物。49.如权利要求1至46任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有以下通式(IIa)的肽、其变体或类似物、或肽模拟物：PEP(C)-PEP12-LINKER-PEP2-PEP(D)(IIa)其中LINKER是直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da；其中PEP(C)的一端与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一端与PEP2的一端共价相互作用；其中LINKER的一端与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP2的另一端共价相互作用；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽，包含至少一种选自PEP3、PEP5、PEP7和PEP9的肽；并且其中PEP(D)是具有至少5个氨基酸的肽，包含至少一种选自PEP4、PEP6、PEP8和PEP10的肽。50.如权利要求1、2和4至46任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物具有以下通式(IIa)：PEP(C)-PEP12-LINKER-PEP2-PEP(D)(IIa)其中LINKER是直链或支链的有机二价基团、部分或化合物，其分子量(Mw)为大约28至大约2,000Da；其中PEP(C)的一端与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一端与PEP2的一端共价相互作用；其中LINKER的一端与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端与PEP2的另一端共价相互作用；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽，包含至少一种氨基酸或选自PEP3、PEP5、PEP7和PEP9的肽；并且其中PEP(D)是具有至少5个氨基酸的肽，包含至少一种氨基酸或选自PEP4、PEP6、PEP8和PEP10的肽。51.如权利要求50所述用途的药物结合物，其中PEP(C)是PEP5且PEP(D)是PEP6。52.如权利要求50所述用途的药物结合物，其中PEP(C)是PEP9；和PEP(D)是PEP10。53.如权利要求50所述用途的药物结合物，其中PEP(C)包含PEP3且PEP(D)是PEP6。54.如权利要求50所述用途的药物结合物，其中PEP(C)包含PEP3且PEP(D)是PEP10。55.如权利要求50所述用途的药物结合物，其中PEP(C)是PEP5且PEP(D)包含PEP4。56.如权利要求50所述用途的药物结合物，其中PEP(C)是PEP9且PEP(D)包含PEP4。57.如权利要求50所述用途的药物结合物，其中PEP(C)是PEP5且PEP(D)是PEP10。58.如权利要求50所述用途的药物结合物，其中PEP(C)是PEP9且PEP(D)是PEP6。59.如权利要求50所述用途的药物结合物，其中PEP(C)包含PEP3和PEP7，且PEP(D)是PEP6。60.如权利要求50所述用途的药物结合物，其中PEP(C)包含PEP3和PEP7，且PEP(D)是PEP10。61.如权利要求1至46任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有以下通式(IIIa)的肽、其变体或类似物、或肽模拟物：PEP7-PEP5-PEP12-LINKER-PEP2-PEP6-PEP8(IIIa)其中LINKER是直链或支链的有机二价基团，具有大约28至大约2,000Da的分子量；其中LINKER的一端经由AA20与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端经由AA21与PEP2的一端共价相互作用；其中PEP5的一端经由AA12与PEP12的另一端共价相互作用；其中PEP5的另一端经由AA8与PEP7的一端共价相互作用；其中PEP6的一端经由AA26与PEP2的另一端共价相互作用；其中PEP6的另一端经由AA32与PEP8的一端共价相互作用。62.如权利要求1、2和4至46任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物具有以下通式(IIIa)：PEP7-PEP5-PEP12-LINKER-PEP2-PEP6-PEP8(IIIa)其中LINKER是直链或支链的有机二价基团，具有大约28至大约2,000Da的分子量；其中LINKER的一端经由AA20与PEP12的一端共价相互作用；其中LINKER的另一端经由AA21与PEP2的一端共价相互作用；其中PEP5的一端经由AA12与PEP12的另一端共价相互作用；其中PEP5的另一端经由AA8与PEP7的一端共价相互作用；其中PEP6的一端经由AA26与PEP2的另一端共价相互作用；其中PEP6的另一端经由AA32与PEP8的一端共价相互作用。63.如权利要求1至46任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物包含具有以下通式(Iva)的肽、其变体或类似物、或肽模拟物：AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-LINKER-AA21-AA22-AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38(IVa)其中LINKER是直链或支链的有机二价基团，具有大约28至大约2,000Da的分子量；其中AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7是本文中定义的PEP7；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是本文中定义的PEP12；其中AA21-AA22-AA23-AA24-AA25是本文中已经定义的PEP2；其中AA8-AA9-AA10是本文中定义的PEP3；其中AA30-AA31-AA32是本文中定义的PEP4；其中AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38是本文中定义的PEP8；其中AA11、AA12、AA26、AA27、AA28和AA29如本文中所定义；其中LINKER的一端与AA20共价相互作用；其中LINKER的另一端与AA21共价相互作用；其中AA1和AA21可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中AA38和AA20可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸。64.如权利要求1、2和4至46任一项所述用途的药物结合物，包含具有以下通式(Iva)的肽、其变体或类似物、或肽模拟物：AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-LINKER-AA21-AA22-AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38(IVa)其中LINKER是直链或支链的有机二价基团，具有大约28至大约2,000Da的分子量(Mw)；其中AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7是本文中定义的PEP7；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是本文中定义的PEP12；其中AA21-AA22-AA23-AA24-AA25是本文中已经定义的PEP2；其中AA8-AA9-AA10是本文中定义的PEP3；其中AA30-AA31-AA32是本文中定义的PEP4；其中AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38是本文中定义的PEP8；其中AA11、AA12、AA26、AA27、AA28和AA29如本文中所定义；其中LINKER的一端与AA20共价相互作用；其中LINKER的另一端与AA21共价相互作用；其中AA1和AA21可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸；其中AA38和AA20可以均为N-端氨基酸或均为C-端氨基酸。65.如权利要求1和3至46任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物具有以下图示通式(V)至(XXVIII)的任一种：其中LINKER是直链或支链的有机二价基团，具有大约28至大约2,000Da的分子量；其中PEP12是式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP2是具有五个氨基酸的肽；其中PEP5是具有五个氨基酸的肽；其中PEP6是具有五至七个氨基酸的肽；其中PEP7是氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽；其中PEP8是氨基酸或具有二至六个氨基酸的肽；其中PEP9是具有六至十二个氨基酸的肽；其中PEP10是具有六至十一个氨基酸的肽；其中曲线表示LINKER和PEP1至PEP12之间的共价键。66.如权利要求1和3至46任一项所述用途的药物结合物，其中所述生长因子受体结合化合物具有以下环状图示通式(XXIX)至(XXXIV)的任一种：其中LINKER是直链或支链的有机二价基团，具有大约28至大约2,000Da的分子量(Mw)；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是PEP12；其中AA21-AA22-AA23-AA24-AA25是PEP2；其中AA8-AA9-AA10是PEP3；其中AA30-AA31-AA32是PEP4；其中LINKER的一端与AA16或AA20共价相互作用；并且其中LINKER的另一端与AA21共价相互作用。67.如权利要求47至66任一项所述用途的药物结合物，其中所述LINKER是具有2至16个氨基酸的肽。68.如权利要求47至67任一项所述用途的药物结合物，其中所述LINKER包含通式(XXXV)的肽：*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(XXXV)其中所述肽选自*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAVI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAIV-AAIV-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAII-AAI-AAII-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAIII-AAII-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAV-AAV-AAVII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAVIII-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**和*AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**；其中AAI是氨基酸；其中AAII是极性氨基酸；其中AAIII是酸性氨基酸；其中AAIV是脂族氨基酸；其中AAV是非极性氨基酸；其中AAVI是芳族氨基酸；其中AAVII是碱性氨基酸；其中AAVIII是L或I；其中AAXII是选自G、A、V、L、I、P、M、K、R、H、Y和E的氨基酸；其中AAXIII为不存在、AAII或AAVII；其中AA201、AA201-AA202、AA201-AA202-AA203、AA201-AA202-AA203-AA204、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207、AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA206-AA207-AA208-AA209、AA207-AA208-AA209、AA208-AA209或AA209的任一种可以为不存在；并且其中标记“*”和“**”的氨基酸是N-端氨基酸和C-端氨基酸中的任一种。69.如权利要求68所述用途的药物结合物，其中所述LINKER包含选自*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(XXXV)、*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207**(XXXV-2)和*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205**(XXXV-4)的肽。70.如权利要求68所述用途的药物结合物，其中所述LINKER包含选自DENEKVV、DENKNVV、DEYDKVV、DDSSNVI、DSSNNVI、DDMGVPT、DKGVVTY、NDKQQII、DAANNVV、DSANNVV、DDSSNVI、DNGRVLL、VGRKPKV、IGKTPKI、VGRTPKV、RIKPHQGQH、EYVRKKPKL、EIVRKKPIF、EYVRKKP、EIVRKKP、聚丙氨酸(A1-9)和聚甘氨酸(G1-9)的肽。71.如权利要求68所述用途的药物结合物，其中所述LINKER是选自DENEKVV、DENKNVV、DEYDKVV、DDSSNVI、DSSNNVI、DDMGVPT、DKGVVTY、NDKQQII、DAANNVV、DSANNVV、DDSSNVI、DNGRVLL、VGRKPKV、IGKTPKI、VGRTPKV、RIKPHQGQH、EYVRKKPKL、EIVRKKPIF、EYVRKKP、EIVRKKP、聚丙氨酸(A1-9)和聚甘氨酸(G1-9)的肽。72.如权利要求47至67任一项所述用途的药物结合物，其中所述LINKER包含聚丙氨酸肽(A)n和/或聚甘氨酸(G)n，n是2至16的整数。73.如权利要求47至66任一项所述用途的药物结合物，其中所述LINKER是包含1至22个碳原子的饱和或不饱和的烃链，其中所述烃链任选被一个或多个非碳原子中断；其中所述非碳原子选自-O-、-S-、-C(＝O)、-SO2-、-N(Ri)(C＝O)-和-N(Ri)-，其中Ri选自氢原子、C1-C6烷基和芳基，并且其中所述烃链是未取代的，或被至少一个选自卤素、单糖、聚(1-6)糖、核苷酸、聚(1-6)核苷酸、C1-C10烷基和芳基的基团取代。74.如权利要求4至73任一项所述用途的药物结合物，其中PEP1：PEP2对选自SAIS：LKNYQ、SSLS：LKVYP、NAIS：LKKYR、SATS：LRKHR、SPIS：LKYHY、EPIS：KFKYE、SPIN：YGKIP、SPIS：YKQYE、KPLS：DHHKD、EPLP：EQLSN、EPLT：EQLSN、SNIT：IGEMS、SNIT：LGEMS、RSVK：KEVQV和RPVQ：KKATV。75.如权利要求4至74任一项所述用途的药物结合物，其中PEP12：PEP2对选自SAIS-AA17-LYL：LKNYQ、SSLS-AA17-LFF：LKVYP、NAIS-AA17-LYF：LKKYR、SATS-AA17-LYY：LRKHR、SPIS-AA17-LYK：LKYHY、EPIS-AA17-LYL：KFKYE、SPIN-AA17-LYF：YGKIP、SPIS-AA17-LYI：YKQYE、SPIS-AA17-LFI：YKQYE、KPLS-AA17-LYV：DHHKD、EPLP-AA17-VYY：EQLSN、EPLT-AA17-LYY：EQLSN、SNIT-AA17-QIM：IGEMS、SNIT-AA17-QIM：LGEMS、RSVK-AA17-AKV：KEVQV和RPVQ-AA17-RKI：KKATV；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S。76.如权利要求4至75任一项所述用途的药物结合物，其中PEP3：PEP4对选自VPT：VVE、VPE：TVE、APT：VVR、APT：VVK、VPT：VAE、VPT：AVS、TPT：VVD、VPA：VVE、APV：VEE、VPQ：VRS、VSQ：VKS、VPQ：VKS、VPT：QHN、VPT：EHS、SRV：EEH和TQV：EDH。77.如权利要求4至76任一项所述用途的药物结合物，其中PEP5：PEP6对选自VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVE、VPE-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-TVE、APT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVR、APT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVK、VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VAE、VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-AVS、TPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVD、VPA-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVE、APV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VEE、VPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VRS、VSQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKS、VPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKS、VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-QHN、VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EHS、SRV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EEH和TQV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EDH。78.如权利要求4至77任一项所述用途的药物结合物，其中PEP5：PEP6对选自VPTEL：DMVVE、VPEKM：NMTVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：GMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APVKT：MIVEE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS、VPQDL：MVVKS、VPTEE：FLQHN、VPTGQ：LEEHS、SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH。79.如权利要求4至78任一项所述用途的药物结合物，其中PEP7：PEP8对选自KIPKAXX：GXGXR、GIPEPXX：SXAXR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGXH、TVPKPXX：AXGXH、AVPKAXX：AXGXH、KVGKAXX：XGXR、KASKAXX：EXGXR、GSAGPXX：RXGXS、AAPASXX：AXGXR、STPPTXX：SXGXR、HVPKPXX：SXGXH、RVPSTXX：XGXL、ASAAPXX：XKXS、ASASPXX：XKXS、NDEGLEX：KXEXR、NDEGLEX：QXEXR、SSVKXQP：LEXAXA和RNVQXRP：LAXKXE。80.如权利要求4至79任一项所述用途的药物结合物，其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR、GIPEPXXVPE-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR、SIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR、HVTKPTXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH、YVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH、TVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH、AVPKAXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH、KVGKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR、KASKAXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR、GSAGPXXTPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS、AAPASXXVPA-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR、STPPTXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR、HVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH、RVPSTXXAPV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL、ASAAPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS、ASASPXXVSQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS、ASASPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS、NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR、NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR、SSVKXQPSRV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA和RNVQXRPTQV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE。81.如权利要求4至80任一项所述用途的药物结合物，其中PEP9：PEP10对选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：MIVPSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。82.如权利要求4至81任一项所述用途的药物结合物，其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP5：PEP6对不为VPTEL：DMVVE；其中当PEP1是SSLS和PEP2是LKVYP时，PEP5：PEP6对不为VPEKM：NMTVE；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP5：PEP6对不为VPTEL：EMVVE；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP5：PEP6对不为APTKL：NMVVR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP5：PEP6对不为APTQL：NMVVR；其中PEP5：PEP6对不为APTKL：NMVVK当PEP1是SATS和PEP2是LRKHR时，；其中当PEP1是SPIS和PEP2是LKYHY时，PEP5：PEP6对不为VPTKL：EGMSVAE；其中当PEP1是EPIS和PEP2是KFKYE时，PEP5：PEP6对不为VPTKL：GMAVS；其中当PEP1是SPIN和PEP2是YGKIP时，PEP5：PEP6对不为TPTKM：GMVVD；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，PEP5：PEP6对不为VPARL：DMVVE；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，PEP5：PEP6对不为VPTRL：DMVVE；其中当PEP1是KPLS和PEP2是DHHKD时，PEP5：PEP6对不为APVKT：MIVEE；其中当PEP1是EPLP和PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不为VPQAL：MIVRS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不为VSQDL：MIVKS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP5：PEP6对不为VPQDL：MVVKS；其中当PEP1是SNIT和PEP2是IGEMS时，PEP5：PEP6对不为VPTEE：FLQHN；其中当PEP1是SNIT和PEP2是LGEMS时，PEP5：PEP6对不为VPTGQ：LEEHS；其中当PEP1是RSVK和PEP2是KEVQV时，PEP5：PEP6对不为SRVHH：RLEEH；并且其中当PEP1是RPVQ和PEP2是KKATV时，PEP5：PEP6对不为TQVQL：TLEDH。83.如权利要求4至82任一项所述用途的药物结合物，其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10对不为KIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR；其中当PEP1是SSLS和PEP2是LKVYP时，PEP9：PEP10不为GIPEPXXVPE-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不为SIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为HVTKPTXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为YVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为TVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH；其中当PEP1是SATS和PEP2是LRKHR时，PEP9：PEP10不为AVPKAXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH；其中当PEP1是SPIS和PEP2是LKYHY时，PEP9：PEP10不为KVGKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR；其中当PEP1是EPIS和PEP2是KFKYE时，PEP9：PEP10不为KASKAXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR；其中当PEP1是SPIN和PEP2是YGKIP时，PEP9：PEP10不为GSAGPXXTPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不为AAPASXXVPA-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不为STPPTXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为HVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH；其中当PEP1是KPLS和PEP2是DHHKD时，PEP9：PEP10不为RVPSTXXAPV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL；其中当PEP1是EPLP和PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不为ASAAPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不为ASASPXXVSQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不为ASASPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS；其中当PEP1是SNIT和PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10不为NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT和PEP2是LGEMS时，PEP9：PEP10不为NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR；其中当PEP1是RSVK和PEP2是KEVQV时，PEP9：PEP10不为SSVKXQPSRV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA；和其中当PEP1是RPVQ和PEP2是KKATV时，PEP9：PEP10不为RNVQXRPTQV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE。84.如权利要求4至83任一项所述用途的药物结合物，其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不为KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR；其中当PEP1是SSLS和PEP2是LKVYP时，PEP9：PEP10不为GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR；其中当PEP1是SAIS和PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不为SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SATS和PEP2是LRKHR时，PEP9：PEP10不为AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH；其中当PEP1是SPIS和PEP2是LKYHY时，PEP9：PEP10不为KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR；其中当PEP1是EPIS和PEP2是KFKYE时，PEP9：PEP10不为KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR；其中当PEP1是SPIN和PEP2是YGKIP时，PEP9：PEP10不为GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不为AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR；其中当PEP1是SPIS和PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不为STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR；其中当PEP1是NAIS和PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不为HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是KPLS和PEP2是DHHKD时，PEP9：PEP10不为RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL；其中当PEP1是EPLP和PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不为ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不为ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS；其中当PEP1是EPLT和PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不为ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS；其中当PEP1是SNIT和PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10不为NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT和PEP2是LGEMS时，PEP9：PEP10不为NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR；其中当PEP1是SNIT和PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10不为NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT和PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10不为NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是RSVK和PEP2是KEVQV时，PEP9：PEP10不为SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA；和其中当PEP1是RPVQ和PEP2是KKATV时，PEP9：PEP10不为RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。85.如权利要求4至84任一项所述用途的药物结合物，其中PEP1：PEP11对选自SAIS：LYL、SSLS：LFF、NAIS：LYF、SATS：LYY、SPIS：LYK、SPIS：LYI、SPIS：LFI、EPIS：LYL、SPIN：LYF、KPLS：LYV、EPLP：VYY、EPLT：LYY、SNIT：QIM、RSVK：AKV和RPVQ：RKI。86.如权利要求4至85任一项所述用途的药物结合物，其中四联体PEP5：PEP1：PEP2：PEP6选自VPTKM：SAIS：LKNYQ：NMVVE、VPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVE、VPTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVE、VPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVVE、VPTKL：SAIS：LKNYQ：GMVVE、VPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVE、VPTRL：SAIS：LKNYQ：DMVVE、VPTKT：SAIS：LKNYQ：MIVVE、VPTAL：SAIS：LKNYQ：MIVVE、VPTDL：SAIS：LKNYQ：MIVVE、VPTDL：SAIS：LKNYQ：MVVVE、VPEKM：SAIS：LKNYQ：NMTVE、APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVR、APTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVR、APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVK、VPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVAE、VPTKL：SAIS：LKNYQ：GMAVS、TPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVD、VPARL：SAIS：LKNYQ：DMVVE、APVKT：SAIS：LKNYQ：MIVEE、VPQAL：SAIS：LKNYQ：MIVRS、VSQDL：SAIS：LKNYQ：MIVKS、VPQDL：SAIS：LKNYQ：MVVKS、VPTEE：SAIS：LKNYQ：FLQHN、VPTGQ：SAIS：LKNYQ：LEEHS、SRVHH：SAIS：LKNYQ：RLEEH、TQVQL：SAIS：LKNYQ：TLEDH、VPEEL：SSLS：LKVYP：DMTVE、VPEEL：SSLS：LKVYP：EMTVE、VPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVE、VPEQL：SSLS：LKVYP：NMTVE、VPEKL：SSLS：LKVYP：EGMSTVE、VPEKL：SSLS：LKVYP：GMTVE、VPEKM：SSLS：LKVYP：GMTVE、VPERL：SSLS：LKVYP：DMTVE、VPEKT：SSLS：LKVYP：MITVE、VPEAL：SSLS：LKVYP：MITVE、VPEDL：SSLS：LKVYP：MITVE、VPEDL：SSLS：LKVYP：MVTVE、VPTEL：SSLS：LKVYP：DMVVE、VPTEL：SSLS：LKVYP：EMVVE、APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVR、APTQL：SSLS：LKVYP：NMVVR、APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVK、VPTKL：SSLS：LKVYP：EGMSVAE、VPTKL：SSLS：LKVYP：GMAVS、TPTKM：SSLS：LKVYP：GMVVD、VPARL：SSLS：LKVYP：DMVVE、VPTRL：SSLS：LKVYP：DMVVE、APVKT：SSLS：LKVYP：MIVEE、VPQAL：SSLS：LKVYP：MIVRS、VSQDL：SSLS：LKVYP：MIVKS、VPQDL：SSLS：LKVYP：MVVKS、VPTEE：SSLS：LKVYP：FLQHN、VPTGQ：SSLS：LKVYP：LEEHS、SRVHH：SSLS：LKVYP：RLEEH、TQVQL：SSLS：LKVYP：TLEDH、APTEL：NAIS：LKKYR：DMVVR、APTKM：NAIS：LKKYR：NMVVR、APTEL：NAIS：LKKYR：EMVVR、APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVR、APTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVVR、APTKL：NAIS：LKKYR：GMVVR、APTKM：NAIS：LKKYR：GMVVR、APTRL：NAIS：LKKYR：DMVVR、APTKT：NAIS：LKKYR：MIVVR、APTAL：NAIS：LKKYR：MIVVR、APTDL：NAIS：LKKYR：MIVVR、APTDL：NAIS：LKKYR：MVVVR、VPTEL：NAIS：LKKYR：DMVVE、VPEKM：NAIS：LKKYR：NMTVE、VPTEL：NAIS：LKKYR：EMVVE、APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVK、VPTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVAE、VPTKL：NAIS：LKKYR：GMAVS、TPTKM：NAIS：LKKYR：GMVVD、VPARL：NAIS：LKKYR：DMVVE、VPTRL：NAIS：LKKYR：DMVVE、APVKT：NAIS：LKKYR：MIVEE、VPQAL：NAIS：LKKYR：MIVRS、VSQDL：NAIS：LKKYR：MIVKS、VPQDL：NAIS：LKKYR：MVVKS、VPTEE：NAIS：LKKYR：FLQHN、VPTGQ：NAIS：LKKYR：LEEHS、SRVHH：NAIS：LKKYR：RLEEH、TQVQL：NAIS：LKKYR：TLEDH、APTEL：SATS：LRKHR：DMVVK、APTKM：SATS：LRKHR：NMVVK、APTEL：SATS：LRKHR：EMVVK、APTKL：SATS：LRKHR：NMVVK、APTQL：SATS：LRKHR：NMVVK、APTKL：SATS：LRKHR：EGMSVVK、APTKL：SATS：LRKHR：GMVVK、APTKM：SATS：LRKHR：GMVVK、APTRL：SATS：LRKHR：DMVVK、APTKT：SATS：LRKHR：MIVVK、APTAL：SATS：LRKHR：MIVVK、APTDL：SATS：LRKHR：MIVVK、APTDL：SATS：LRKHR：MVVVK、VPTEL：SATS：LRKHR：DMVVE、VPEKM：SATS：LRKHR：NMTVE、VPTEL：SATS：LRKHR：EMVVE、APTKL：SATS：LRKHR：NMVVR、APTQL：SATS：LRKHR：NMVVR、VPTKL：SATS：LRKHR：EGMSVAE、VPTKL：SATS：LRKHR：GMAVS、TPTKM：SATS：LRKHR：GMVVD、VPARL：SATS：LRKHR：DMVVE、VPTRL：SATS：LRKHR：DMVVE、APVKT：SATS：LRKHR：MIVEE、VPQAL：SATS：LRKHR：MIVRS、VSQDL：SATS：LRKHR：MIVKS、VPQDL：SATS：LRKHR：MVVKS、VPTEE：SATS：LRKHR：FLQHN、VPTGQ：SATS：LRKHR：LEEHS、SRVHH：SATS：LRKHR：RLEEH、TQVQL：SATS：LRKHR：TLEDH、VPTEL：SPIS：LKYHY：DMVAE、VPTKM：SPIS：LKYHY：NMVAE、VPTEL：SPIS：LKYHY：EMVAE、VPTKL：SPIS：LKYHY：NMVAE、VPTQL：SPIS：LKYHY：NMVAE、VPTKL：SPIS：LKYHY：GMVAE、VPTKM：SPIS：LKYHY：GMVAE、VPTRL：SPIS：LKYHY：DMVAE、VPTKT：SPIS：LKYHY：MIVAE、VPTAL：SPIS：LKYHY：MIVAE、VPTDL：SPIS：LKYHY：MIVAE、VPTDL：SPIS：LKYHY：MVVAE、VPTEL：SPIS：LKYHY：DMVVE、VPEKM：SPIS：LKYHY：NMTVE、VPTEL：SPIS：LKYHY：EMVVE、APTKL：SPIS：LKYHY：NMVVR、APTQL：SPIS：LKYHY：NMVVR、APTKL：SPIS：LKYHY：NMVVK、VPTKL：SPIS：LKYHY：GMAVS、TPTKM：SPIS：LKYHY：GMVVD、VPARL：SPIS：LKYHY：DMVVE、VPTRL：SPIS：LKYHY：DMVVE、APVKT：SPIS：LKYHY：MIVEE、VPQAL：SPIS：LKYHY：MIVRS、VSQDL：SPIS：LKYHY：MIVKS、VPQDL：SPIS：LKYHY：MVVKS、VPTEE：SPIS：LKYHY：FLQHN、VPTGQ：SPIS：LKYHY：LEEHS、SRVHH：SPIS：LKYHY：RLEEH、TQVQL：SPIS：LKYHY：TLEDH、VPTEL：EPIS：KFKYE：DMAVS、VPTKM：EPIS：KFKYE：NMAVS、VPTEL：EPIS：KFKYE：EMAVS、VPTKL：EPIS：KFKYE：NMAVS、VPTQL：EPIS：KFKYE：NMAVS、VPTKL：EPIS：KFKYE：EGMSAVS、VPTKM：EPIS：KFKYE：GMAVS、VPTRL：EPIS：KFKYE：DMAVS、VPTKT：EPIS：KFKYE：MIAVS、VPTAL：EPIS：KFKYE：MIAVS、VPTDL：EPIS：KFKYE：MIAVS、VPTDL：EPIS：KFKYE：MVAVS、VPTEL：EPIS：KFKYE：DMVVE、VPEKM：EPIS：KFKYE：NMTVE、VPTEL：EPIS：KFKYE：EMVVE、APTKL：EPIS：KFKYE：NMVVR、APTQL：EPIS：KFKYE：NMVVR、APTKL：EPIS：KFKYE：NMVVK、VPTKL：EPIS：KFKYE：EGMSVAE、TPTKM：EPIS：KFKYE：GMVVD、VPARL：EPIS：KFKYE：DMVVE、VPTRL：EPIS：KFKYE：DMVVE、APVKT：EPIS：KFKYE：MIVEE、VPQAL：EPIS：KFKYE：MIVRS、VSQDL：EPIS：KFKYE：MIVKS、VPQDL：EPIS：KFKYE：MVVKS、VPTEE：EPIS：KFKYE：FLQHN、VPTGQ：EPIS：KFKYE：LEEHS、SRVHH：EPIS：KFKYE：RLEEH、TQVQL：EPIS：KFKYE：TLEDH、TPTEL：SPIN：YGKIP：DMVVD、TPTKM：SPIN：YGKIP：NMVVD、TPTEL：SPIN：YGKIP：EMVVD、TPTKL：SPIN：YGKIP：NMVVD、TPTQL：SPIN：YGKIP：NMVVD、TPTKL：SPIN：YGKIP：EGMSVVD、TPTKL：SPIN：YGKIP：GMVVD、TPTRL：SPIN：YGKIP：DMVVD、TPTKT：SPIN：YGKIP：MIVVD、TPTAL：SPIN：YGKIP：MIVVD、TPTDL：SPIN：YGKIP：MIVVD、TPTDL：SPIN：YGKIP：MVVVD、VPTEL：SPIN：YGKIP：DMVVE、VPEKM：SPIN：YGKIP：NMTVE、VPTEL：SPIN：YGKIP：EMVVE、APTKL：SPIN：YGKIP：NMVVR、APTQL：SPIN：YGKIP：NMVVR、APTKL：SPIN：YGKIP：NMVVK、VPTKL：SPIN：YGKIP：EGMSVAE、VPTKL：SPIN：YGKIP：GMAVS、VPARL：SPIN：YGKIP：DMVVE、VPTRL：SPIN：YGKIP：DMVVE、APVKT：SPIN：YGKIP：MIVEE、VPQAL：SPIN：YGKIP：MIVRS、VSQDL：SPIN：YGKIP：MIVKS、VPQDL：SPIN：YGKIP：MVVKS、VPTEE：SPIN：YGKIP：FLQHN、VPTGQ：SPIN：YGKIP：LEEHS、SRVHH：SPIN：YGKIP：RLEEH、TQVQL：SPIN：YGKIP：TLEDH、VPAEL：SPIS：YKQYE：DMVVE、VPAKM：SPIS：YKQYE：NMVVE、VPAEL：SPIS：YKQYE：EMVVE、VPAKL：SPIS：YKQYE：NMVVE、VPAQL：SPIS：YKQYE：NMVVE、VPAKL：SPIS：YKQYE：EGMSVVE、VPAKL：SPIS：YKQYE：GMVVE、VPAKM：SPIS：YKQYE：GMVVE、VPARL：SPIS：YKQYE：DMVVE、VPAKT：SPIS：YKQYE：MIVVE、VPAAL：SPIS：YKQYE：MIVVE、VPADL：SPIS：YKQYE：MIVVE、VPADL：SPIS：YKQYE：MVVVE、VPTEL：SPIS：YKQYE：DMVVE、VPEKM：SPIS：YKQYE：NMTVE、VPTEL：SPIS：YKQYE：EMVVE、APTKL：SPIS：YKQYE：NMVVR、APTQL：SPIS：YKQYE：NMVVR、APTKL：SPIS：YKQYE：NMVVK、VPTKL：SPIS：YKQYE：EGMSVAE、VPTKL：SPIS：YKQYE：GMAVS、TPTKM：SPIS：YKQYE：GMVVD、VPTRL：SPIS：YKQYE：DMVVE、APVKT：SPIS：YKQYE：MIVEE、VPQAL：SPIS：YKQYE：MIVRS、VSQDL：SPIS：YKQYE：MIVKS、VPQDL：SPIS：YKQYE：MVVKS、VPTEE：SPIS：YKQYE：FLQHN、VPTGQ：SPIS：YKQYE：LEEHS、SRVHH：SPIS：YKQYE：RLEEH、TQVQL：SPIS：YKQYE：TLEDH、VPTKM：SPIS：YKQYE：NMVVE、VPTKL：SPIS：YKQYE：NMVVE、VPTQL：SPIS：YKQYE：NMVVE、VPTKL：SPIS：YKQYE：EGMSVVE、VPTKL：SPIS：YKQYE：GMVVE、VPTKM：SPIS：YKQYE：GMVVE、VPTKT：SPIS：YKQYE：MIVVE、VPTAL：SPIS：YKQYE：MIVVE、VPTDL：SPIS：YKQYE：MIVVE、VPTDL：SPIS：YKQYE：MVVVE、APVEL：KPLS：DHHKD：DMVEE、APVKM：KPLS：DHHKD：NMVEE、APVEL：KPLS：DHHKD：EMVEE、APVKL：KPLS：DHHKD：NMVEE、APVQL：KPLS：DHHKD：NMVEE、APVKL：KPLS：DHHKD：EGMSVEE、APVKL：KPLS：DHHKD：GMVEE、APVKM：KPLS：DHHKD：GMVEE、APVRL：KPLS：DHHKD：DMVEE、APVAL：KPLS：DHHKD：MIVEE、APVDL：KPLS：DHHKD：MIVEE、APVDL：KPLS：DHHKD：MVVEE、VPTEL：KPLS：DHHKD：DMVVE、VPEKM：KPLS：DHHKD：NMTVE、VPTEL：KPLS：DHHKD：EMVVE、APTKL：KPLS：DHHKD：NMVVR、APTQL：KPLS：DHHKD：NMVVR、APTKL：KPLS：DHHKD：NMVVK、VPTKL：KPLS：DHHKD：EGMSVAE、VPTKL：KPLS：DHHKD：GMAVS、TPTKM：KPLS：DHHKD：GMVVD、VPARL：KPLS：DHHKD：DMVVE、VPTRL：KPLS：DHHKD：DMVVE、VPQAL：KPLS：DHHKD：MIVRS、VSQDL：KPLS：DHHKD：MIVKS、VPQDL：KPLS：DHHKD：MVVKS、VPTEE：KPLS：DHHKD：FLQHN、VPTGQ：KPLS：DHHKD：LEEHS、SRVHH：KPLS：DHHKD：RLEEH、TQVQL：KPLS：DHHKD：TLEDH、VPQEL：EPLP：EQLSN：DMVRS、VPQKM：EPLP：EQLSN：NMVRS、VPQEL：EPLP：EQLSN：EMVRS、VPQKL：EPLP：EQLSN：NMVRS、VPQQL：EPLP：EQLSN：NMVRS、VPQKL：EPLP：EQLSN：EGMSVRS、VPQKL：EPLP：EQLSN：GMVRS、VPQKM：EPLP：EQLSN：GMVRS、VPQRL：EPLP：EQLSN：DMVRS、VPQKT：EPLP：EQLSN：MIVRS、VPQDL：EPLP：EQLSN：MIVRS、VPQDL：EPLP：EQLSN：MVVRS、VPTEL：EPLP：EQLSN：DMVVE、VPEKM：EPLP：EQLSN：NMTVE、VPTEL：EPLP：EQLSN：EMVVE、APTKL：EPLP：EQLSN：NMVVR、APTQL：EPLP：EQLSN：NMVVR、APTKL：EPLP：EQLSN：NMVVK、VPTKL：EPLP：EQLSN：EGMSVAE、VPTKL：EPLP：EQLSN：GMAVS、TPTKM：EPLP：EQLSN：GMVVD、VPARL：EPLP：EQLSN：DMVVE、VPTRL：EPLP：EQLSN：DMVVE、APVKT：EPLP：EQLSN：MIVEE、VSQDL：EPLP：EQLSN：MIVKS、VPQDL：EPLP：EQLSN：MVVKS、VPTEE：EPLP：EQLSN：FLQHN、VPTGQ：EPLP：EQLSN：LEEHS、SRVHH：EPLP：EQLSN：RLEEH、TQVQL：EPLP：EQLSN：TLEDH、VSQEL：EPLT：EQLSN：DMVKS、VSQKM：EPLT：EQLSN：NMVKS、VSQEL：EPLT：EQLSN：EMVKS、VSQKL：EPLT：EQLSN：NMVKS、VSQQL：EPLT：EQLSN：NMVKS、VSQKL：EPLT：EQLSN：EGMSVKS、VSQKL：EPLT：EQLSN：GMVKS、VSQKM：EPLT：EQLSN：GMVKS、VSQRL：EPLT：EQLSN：DMVKS、VSQKT：EPLT：EQLSN：MIVKS、VSQAL：EPLT：EQLSN：MIVKS、VSQDL：EPLT：EQLSN：MVVKS、VPTEL：EPLT：EQLSN：DMVVE、VPEKM：EPLT：EQLSN：NMTVE、VPTEL：EPLT：EQLSN：EMVVE、APTKL：EPLT：EQLSN：NMVVR、APTQL：EPLT：EQLSN：NMVVR、APTKL：EPLT：EQLSN：NMVVK、VPTKL：EPLT：EQLSN：EGMSVAE、VPTKL：EPLT：EQLSN：GMAVS、TPTKM：EPLT：EQLSN：GMVVD、VPARL：EPLT：EQLSN：DMVVE、VPTRL：EPLT：EQLSN：DMVVE、APVKT：EPLT：EQLSN：MIVEE、VPQAL：EPLT：EQLSN：MIVRS、VPTEE：EPLT：EQLSN：FLQHN、VPTGQ：EPLT：EQLSN：LEEHS、SRVHH：EPLT：EQLSN：RLEEH、TQVQL：EPLT：EQLSN：TLEDH、VPQEL：EPLT：EQLSN：DMVKS、VPQKM：EPLT：EQLSN：NMVKS、VPQEL：EPLT：EQLSN：EMVKS、VPQKL：EPLT：EQLSN：NMVKS、VPQQL：EPLT：EQLSN：NMVKS、VPQKL：EPLT：EQLSN：EGMSVKS、VPQKL：EPLT：EQLSN：GMVKS、VPQKM：EPLT：EQLSN：GMVKS、VPQRL：EPLT：EQLSN：DMVKS、VPQKT：EPLT：EQLSN：MIVKS、VPQAL：EPLT：EQLSN：MIVKS、VPQDL：EPLT：EQLSN：MIVKS、VPTGQ：SNIT：IGEMS：LEQHN、VPTEL：SNIT：IGEMS：DMVVE、VPEKM：SNIT：IGEMS：NMTVE、VPTEL：SNIT：IGEMS：EMVVE、APTKL：SNIT：IGEMS：NMVVR、APTQL：SNIT：IGEMS：NMVVR、APTKL：SNIT：IGEMS：NMVVK、VPTKL：SNIT：IGEMS：EGMSVAE、VPTKL：SNIT：IGEMS：GMAVS、TPTKM：SNIT：IGEMS：GMVVD、VPARL：SNIT：IGEMS：DMVVE、VPTRL：SNIT：IGEMS：DMVVE、APVKT：SNIT：IGEMS：MIVEE、VPQAL：SNIT：IGEMS：MIVRS、VSQDL：SNIT：IGEMS：MIVKS、VPQDL：SNIT：IGEMS：MVVKS、VPTGQ：SNIT：IGEMS：LEEHS、SRVHH：SNIT：IGEMS：RLEEH、TQVQL：SNIT：IGEMS：TLEDH、VPTEE：SNIT：LGEMS：FLEHS、VPTEL：SNIT：LGEMS：DMVVE、VPEKM：SNIT：LGEMS：NMTVE、VPTEL：SNIT：LGEMS：EMVVE、APTKL：SNIT：LGEMS：NMVVR、APTQL：SNIT：LGEMS：NMVVR、APTKL：SNIT：LGEMS：NMVVK、VPTKL：SNIT：LGEMS：EGMSVAE、VPTKL：SNIT：LGEMS：GMAVS、TPTKM：SNIT：LGEMS：GMVVD、VPARL：SNIT：LGE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【专利技术属性】
技术研发人员：O·F·祖阿尼，V·戈切瓦，
申请(专利权)人：伊斯迪德股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH
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