用于治疗神经障碍的颤蛋白组合物制造技术

颤蛋白水平以及颤蛋白信号传导的变化改变认知功能。这可以通过向患者或对象给药治疗有效量的颤蛋白的重复序列片段或由颤蛋白的片段重复序列形成的构建物来实现。颤蛋白水平的变化可用于治疗各种不同的神经变性疾病、神经元损伤或中风，例如X染色体易损综合征、威廉姆斯综合征、雷特氏综合征、唐氏综合征、安格尔曼综合征、自闭症、缺血、缺氧、阿兹海默氏病和精神分裂症。颤蛋白也可用于改变树突棘密度、长时程增强作用减弱、突触可塑性降低和联想学习缺陷。已发现，由全长颤蛋白的重复序列区3和全长颤蛋白的重复序列区5或由全长颤蛋白的重复序列区3和全长颤蛋白的重复序列区6形成的构建物是特别有用的。

Fibrillation protein compositions for the treatment of neurological disorders

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经障碍的颤蛋白组合物与相关申请的交叉引用本申请是2016年8月3日提交的题为“用于治疗神经障碍的颤蛋白组合物”(ReelinCompositionsforTreatmentofNeurologicalDisorders)的美国临时申请号62/370,519和2017年4月18日提交的题为“用于治疗神经障碍的颤蛋白组合物”(ReelinCompositionsforTreatmentofNeurologicalDisorders)的美国临时申请号62/486,729的非临时申请，所述美国临时申请的内容通过引用并入本文。
技术介绍
已知脂蛋白受体信号传导系统通过大量信号转导途径的激活，在成年人CNS包括胆固醇体内平衡、细胞外蛋白的清除以及记忆形成、突触传递、可塑性和成熟的调节中发挥显著作用。细胞外基质蛋白颤蛋白(Reelin)牵涉到大量神经障碍，包括精神分裂症(Guidotti等，精神分裂症和双相障碍中颤蛋白和谷氨酸脱羧酶67(GAD67)表达的降低：尸检大脑研究(Decreaseinreelinandglutamicaciddecarboxylase67(GAD67)expressioninschizophreniaandbipolardisorder:apostmortembrainstudy)，Arch.GenPsychiatry.2000；57:1061–1069；Chen等，人类颤蛋白基因5’启动子区处单核苷酸多态性的鉴定以及与精神分裂症的关联研究(Identificationofasinglenucleotidepolymorphismatthe5’promoterregionofhumanreelingeneandassociationstudywithschizophrenia)，Mol.Psychiatry.2002；7:447–448；Fatemi等，自闭症和精神分裂症中的颤蛋白糖蛋白(Reelinglycoproteininautismandschizophrenia)，Int.Rev.Neurobiol.2005；71:179–187；Torrey等，尸检大脑中精神分裂症、双相障碍和重性抑郁症的神经化学标志物(Neurochemicalmarkersforschizophrenia,bipolardisorderandmajordepressioninpostmortembrains)，Biol.Psychiatry.2005；57:252–260)、双相障碍(Fatemi等，在患有精神分裂症、双相障碍和重性抑郁症的对象的海马中颤蛋白的免疫反应性降低(ReductioninReelinimmunoreactivityinhippocampusofsubjectswithschizophrenia,bipolardisorderandmajordepression)，Mol.Psychiatry.2000；5:654–663；Torrey等，尸检大脑中精神分裂症、双相障碍和重性抑郁症的神经化学标志物(Neurochemicalmarkersforschizophrenia,bipolardisorderandmajordepressioninpostmortembrains)，Biol.Psychiatry.2005；57:252–260)、抑郁症(Knable等，严重精神病中海马的分子异常：来自于斯坦利神经病理学联盟的尸检发现(Molecularabnormalitiesofthehippocampusinseverepsychiatricillness:postmortemfindingsfromthestanleyneuropathologyconsortium)，Mol.Psychiatry.2004；9:609–620；Lussier等，重复暴露于皮质甾酮但不约束，降低了成年大鼠海马中颤蛋白阳性细胞的数目(Repeatedexposuretocorticosterone,butnotrestraint,decreasesthenumberofReelin-positivecellsintheadultrathippocampus)，Neurosci.Lett.2009；460:170–174；Lussier等，颤蛋白作为抑郁症的推定易感因素：在杂合颤蛋白小鼠中检查重复的皮质甾酮的产抑郁效应(Reelinasaputativevulnerabilityfactorfordepression:examiningthedepressogeniceffectsofrepeatedcorticosteroneinheterozygousreelermice)，Neuropharmacol.2011；60:1064–1074；Lussier等，在皮质甾酮处理的大鼠中抑郁症样行为的渐进性发生与粒细胞成熟的减缓和成年齿状回中颤蛋白表达的降低并行(Theprogressivedevelopmentofdepression-likebehaviorincorticosterone-treatedratsisparalleledbyslowedgranulecellmaturationanddecreasedreelinexpressionintheadultdentategyrus)，Neuropharmacol.2013；71C,174–183；Lussier等，在经历重复的皮质甾酮给药但没有约束应激的大鼠中海马和杏仁核内的GABA能和谷氨酸能活性改变(AlteredGABAergicandglutamatergicactivitywithintherathippocampusandamygdalainratssubjectedtorepeatedcorticosteroneadministrationbutnotrestraintstress)，Neurosci.2013；231:38–48；Fenton等，丙咪嗪针对长期皮质甾酮对抑郁症样行为、海马颤蛋白表达和神经元成熟的有害效应提供保护(Imipramineprotectsagainstthedeleteriouseffectsofchroniccorticosteroneondepression-likebehavior,hippocampalreelinexpressionandneuronalmaturation)，Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry.2015；60:52–59)、自闭症(Fatemi等，自闭症和精神分裂症中的颤蛋白糖蛋白(Reelinglycoproteininautismandschizophrenia)，Int.Rev.Neurobiol.2005；71:179–187)和阿兹海默氏病(AD)(Hoe等，DAB1和颤蛋白影响淀粉样前体蛋白和ApoE受体2的转运和加工(DAB1andReelineffectsonamyloidprecursorproteinandApoEreceptor2traffickingandprocessing)，J本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗神经系统的疾病或障碍的方法，所述方法包括：将治疗有效量的重组颤蛋白片段或颤蛋白剪接片段给药到有需要的患者中；其中所述重组颤蛋白片段或颤蛋白剪接片段选自颤蛋白片段重复序列R3、颤蛋白片段重复序列R4、颤蛋白片段重复序列R5、颤蛋白片段重复序列R6、颤蛋白片段重复序列R3至R4、颤蛋白片段重复序列R3至R5、颤蛋白片段重复序列R3至重复序列区R6、颤蛋白片段重复序列R4至R5、颤蛋白片段重复序列R5至R6、连接到颤蛋白片段重复序列R5的颤蛋白片段重复序列R3、连接到颤蛋白片段重复序列R6的颤蛋白片段重复序列R3、连接到重复序列R6的颤蛋白片段重复序列R4或其组合；其中R3是全长颤蛋白的重复序列区3，R4是全长颤蛋白的重复序列区4，R5是全长颤蛋白的重复序列区5，并且R6是全长颤蛋白的重复序列区6；并且其中所述神经系统的疾病或障碍是神经变性疾病、神经元损伤、神经元障碍或中风。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.03 US 62/370,519;2017.04.18 US 62/486,7291.一种治疗神经系统的疾病或障碍的方法，所述方法包括：将治疗有效量的重组颤蛋白片段或颤蛋白剪接片段给药到有需要的患者中；其中所述重组颤蛋白片段或颤蛋白剪接片段选自颤蛋白片段重复序列R3、颤蛋白片段重复序列R4、颤蛋白片段重复序列R5、颤蛋白片段重复序列R6、颤蛋白片段重复序列R3至R4、颤蛋白片段重复序列R3至R5、颤蛋白片段重复序列R3至重复序列区R6、颤蛋白片段重复序列R4至R5、颤蛋白片段重复序列R5至R6、连接到颤蛋白片段重复序列R5的颤蛋白片段重复序列R3、连接到颤蛋白片段重复序列R6的颤蛋白片段重复序列R3、连接到重复序列R6的颤蛋白片段重复序列R4或其组合；其中R3是全长颤蛋白的重复序列区3，R4是全长颤蛋白的重复序列区4，R5是全长颤蛋白的重复序列区5，并且R6是全长颤蛋白的重复序列区6；并且其中所述神经系统的疾病或障碍是神经变性疾病、神经元损伤、神经元障碍或中风。2.权利要求1的方法，其中所述神经元障碍选自X染色体易损综合征、威廉姆斯综合征、雷特氏综合征、唐氏综合征、安格尔曼综合征、自闭症、颤蛋白缺乏症、双相障碍、抑郁症和精神分裂症。3.权利要求1的方法，其中所述神经系统的疾病或障碍是神经元损伤。4.权利要求1的方法，其中所述颤蛋白以每30-36g患者质量1μl至2μl的5nM组合物之间的量给药。5.权利要求1的方法，其中颤蛋白载体被动脉内、静脉内、大脑内或脑室内注射。6.权利要求5的方法，其中所述颤蛋白被双侧注射到所述患者中。7.权利要求1的方法，其还包括：将由所述重组颤蛋白片段或颤蛋白剪接片段形成的构建物插入到病毒载体中，以形成颤蛋白载体；并且将所述颤蛋白载体注射到所述对象中。8.权利要求7的方法，其中所述病毒载体选自AAV-9、AAV-5、AAV-4和AAV-1。9.权利要求7的方法，其中所述重组颤蛋白片段或颤蛋白剪接片段在CMV启动子的控制之下。10.一种治疗神经系统的疾病或障碍的症状的方法，所述方法包括：将治疗有效量的重组颤蛋白片段或颤蛋白剪接片段给药到有需要的患者中；其中所述重组颤蛋白片段或颤蛋白剪接片段选自颤蛋白片段重复序列R3、颤蛋白片段重复序列R4、颤蛋白片段重复序列R5、颤蛋白片段重复序列R6、颤蛋白片段重复序列R3至R4、颤蛋白片段重复序列R3至R5、颤蛋白片段重复序列R3至重复序列区R6、颤蛋白片段重复序列R4至R5、颤蛋白片段重复序列R5至R6、连接到颤蛋白片段重复序列R5的颤蛋白片段重复序列R3、连接到颤蛋白片段重复序列R6的颤蛋白片段重复序列R3、连接到重复序列R6的颤蛋白片段重复序列R4或其组合；其中R3是全长颤蛋白的重复序列区3，R4是全长颤蛋白的重复序列区4，R5是全长颤蛋白的重复序列区5，并且R6是全长颤蛋白的重复序列区6；并且其中所述神经系统的疾病或障碍是神经变性疾病、神经元损伤、神经元障碍或中风。11.权利要求10的方法，其中所述神经元障碍选自X染色体易损综合征、威廉姆斯综合征、雷特氏综合征、唐氏综合征、安格尔曼综合征、自闭症、颤蛋白缺乏症、双相障碍、抑郁症和精神分裂症。12.权利要求11的方法，其中所述神经系统的疾病或障碍的症状选自树突棘密度缺陷、长时程增强作用减弱、突触可塑性降低和联想学习缺陷。13.权利要求10的方法，其中所述颤蛋白以每30-36g患者质量1μl至2μl的5nM组合物之间的量给药。14.权利要求10的方法，其中颤蛋白载体被动脉内、静脉内、大脑内或脑室内注射。15.权利要求14的方法，其中所述颤蛋白被双侧注射到所述患者中。16.权利要求10的方法，其还包括：将由所述重组颤蛋白片段或颤蛋白剪接片段形成的构建物插入到病毒载体中，以形成颤蛋白载体；并且将所述颤蛋白载体注射到所述对象中。17.权利要求16的方法，其中所述病毒载体选自AAV-9、AAV-5、AAV-4和AAV-1。18.权利要求16的方法，其中所述重组颤蛋白片段或颤蛋白剪接片段在CMV启动子的控制之下。19.一种在对象中提高树突棘密度的方法，所述方法包括：将治疗有效量的重组颤蛋白片段或颤蛋白剪接片段给药到有需要的患者中；其中所述重组颤蛋白片段或颤蛋白剪接片段选自颤蛋白片段重复序列R3、颤蛋白片段重复序列R4、颤蛋白片段重复序列R5、颤蛋白片段重复序列R6、颤蛋白片段重复序列R3至R4、颤蛋白片段重复序列R3至R5、颤蛋白片段重复序列R3至重复序列区R6、颤蛋白片段重复序列R4至R5、颤蛋白片段重复序列R5至R6、连接到颤蛋白片段重复序列R5的颤蛋白片段重复序列R3、连接到颤蛋白片段重复序列R6的颤蛋白片段重复序列R3、连接到重复序列R6的颤蛋白片段重复序列R4或其组合；其中R3是全长颤蛋白的重复序列区3，R4是全长颤...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃德温·J·维博尔，
申请(专利权)人：南佛罗里达大学，
类型：发明
国别省市：美国,US