诱导组织形成的化合物及其应用制造技术

本公开内容提供了具有生长因子受体结合能力的包含8至30个氨基酸的肽、其变体或类似物，其中相对于PEPREF，所述肽、其变体或类似物的结构坐标的RMSD值是

Induced Tissue Formation Compounds and Their Applications

The present disclosure provides a peptide, variant or analogue containing 8 to 30 amino acids with growth factor receptor binding capacity, in which the RMSD value of the structural coordinates of the peptide, variant or analogue is as follows, relative to PEPREF.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】诱导组织形成的化合物及其应用
本专利技术涉及用于诱导组织形成的化合物，包含所述化合物的生物材料和医疗装置，所述化合物在医学方法中的应用和在非医学方法中的应用。
技术介绍
组织再生是疾病、创伤或外科手术后的愈合过程中的重要部分。在疾病或创伤导致组织缺陷的情况下，例如骨、软骨、皮肤、血管组织或眼视网膜缺陷，组织再生是康复的中心目标。然而，这并不是一个总能实现或容易实现的目标，已经有许多研究致力于更新、更有效的方法来促进组织修复和再生。实现组织再生的常规技术涉及使用称为生长因子(GF)的重组蛋白，激活具有修复和/或再生能力的成人组织中存在的组织特异性干细胞，其被称为间充质干细胞或MSC。MSC或MSC样细胞可以在骨髓中找到，但也可以在组织如脂肪、脐带血、羊水、胎盘、牙髓、肌腱、滑膜和骨骼肌中发现。MSC的自然调节通过参与大量生长因子(GF)来实现，包括：血管内皮生长因子(VEGF)，其启动在大多数组织修复中起关键作用的血管再生，诱导新骨形成和调节毛细血管干细胞活化的骨形态生成蛋白(BMP)，诱导软骨形成的转化生长因子(TGF)，以及参与肉芽组织形成和干细胞募集的血小板衍生生长因子-BB(PDGF-BB)。天然存在的生长因子在组织本身内被发现并且仅以少量存在。因此，为了提供工业上有用的和可重复量的人生长因子，传统工艺涉及通过基因重组产生GF。通常将这些重组分子接枝到生物相容性材料的表面，并且在需要时放置在患者体内或体表上。骨通常已知成熟成骨细胞是负责骨形成的细胞并且源自成骨细胞前体。人骨髓间充质干细胞和成骨细胞前体的分化是骨再生的重要过程之一。成骨细胞从间充质干细胞中分化出来。成熟成骨细胞从成骨细胞前体分化成为非分裂细胞的骨细胞。细胞活化时，成骨细胞开始在其周围分泌一些胞外基质。在基质分泌后的短时间内开始钙化，即不溶性钙盐在骨基质中的沉积。骨基质合成终止时，成骨细胞或者通过细胞凋亡进行细胞死亡或者分化成骨细胞或者骨衬里(lining)细胞。间充质干细胞大量存在于骨膜和骨髓中，骨膜为位于骨外表面的纤维状层。在成骨细胞的细胞分化过程中，发育中的祖细胞表达调节转录因子Cbfa1/Runx2。成骨细胞分化所需的第二个重要转录因子是osterix。骨祖细胞在生长因子的影响下分化。骨骼分化中的重要生长因子包括骨形态生成蛋白(BMP)、转化生长因子β(TGF-β)和成纤维细胞生长因子(FGF)。成骨细胞分化的特征还在于碱性磷酸酶的表达，该碱性磷酸酶作为前成骨细胞的早期标志物。因此，作用于哺乳动物骨髓间充质干细胞和成骨细胞前体的分化周期可以用于骨组织再生。骨质疏松症骨质疏松症是一种进行性骨病，其特征在于骨量和骨密度降低，这可能导致骨折风险增加。在骨质疏松症中，骨矿物质密度(BMD)降低，骨微结构恶化，骨中蛋白质的量和种类发生改变。世界卫生组织将骨质疏松症定义为，经双能量X射线吸收测量法测量，骨矿物质密度低于平均峰值骨量(年轻，健康成年人的平均值)2.5个标准差或更多；术语“确定的骨质疏松症”包括存在脆性骨折。骨质疏松性骨折的治疗通常受阻于骨愈合降低和并发症发生率较高。对骨质疏松动物模型的研究揭示延迟的愈合组织形成和软骨骨化，导致骨生物力学性能受损。骨折愈合的细胞来源是间充质干细胞(MSC)。MSC向骨折部位迁移，在骨诱导细胞因子刺激下，MSC增生并分化为成骨细胞。已经描述了在骨质疏松症患者中MSC的分子生物学改变，例如增殖能力降低、胶原I缺陷基质的产生、优先进行脂肪形成分化、以及成骨分化受损。关于MSC的骨诱导，关键成分是BMP。其中，BMP-2是最有潜力的骨诱导性细胞因子之一，其在生理学上有助于骨折愈合的早期阶段。除此之外，BMP-2已经被临床批准用于治疗不同的骨折实体(entities)。BMP-2在骨诱导和骨形成中的突出作用引起了其在骨质疏松症病理生理学中的科学探索。骨质疏松动物模型显示BMP-2表达水平具有不一致的数据。发现BMP-2在下颌骨愈合组织中过表达，在来自胫骨和股骨的MSC中BMP-2下调。在人类中，BMP-2基因多态性已被确定为家族性骨质疏松症和骨质疏松性骨折的危险因素。所有这些发现直接将BMP通路与骨质疏松症联系起来。其他研究调查了BMP-2在骨质疏松动物模型中的治疗潜力。全身施用rhBMP-2增加了骨质疏松小鼠的骨小梁体积，并且刺激了骨形成。在损伤部位局部应用腺病毒的BMP-2促进了愈合组织形成，并改善了骨质疏松绵羊中愈合骨的力学性能。刺激MSC的分化和/或诱导生长因子活性，特别是BMP，有可能导致产生新的骨质疏松症治疗方法。软骨尽管天然软骨细胞对损伤的关节软骨提供很少的帮助，但是这些细胞负责软骨细胞外基质(ECM)的合成和更新，为软骨细胞提供了营养扩散的环境，并为关节表面提供了生物力学性能。软骨细胞通过一系列分化路径由多能成体间充质干细胞(MSC)产生。随后，显示许多细胞因子和转录因子参与软骨细胞成熟和软骨形成。多种内在和外在因素诱导MSC进行软骨分化。生长因子在这个过程中扮演着最重要的角色。它们代表了由机体产生的一组具有生物活性的多肽，可以刺激细胞的增殖、分化和成熟。在透明软骨中，生长因子调节体内平衡和完整性，以及发育。介入软骨再生的重要生长因子包括TGF-β1、TGF-β3、BMP-2、BMP-4、BMP-7和GDF-5。因此，作用于哺乳动物间充质干细胞和成软骨细胞前体的分化周期可以在软骨组织再生中有应用。肌肉骨骼肌是一种高度复杂且异质的组织，在生物体中具有多种功能。产生肌肉-肌形成-的过程可以分为几个不同的阶段。在胚胎肌形成期间，中胚层衍生的结构产生身体本身的第一肌肉纤维，并且在随后的波次(wave)中，沿着这些模板纤维产生另外的纤维。在围产期，肌肉内的肌源性祖细胞最初广泛增殖，但随后当细胞核数量达到稳定状态并且肌原纤维蛋白质合成达到峰值时，其减少。一旦肌肉成熟，这些祖细胞将进入静默期，并从此成为卫星细胞留在肌肉内。与所有更新器官一样，成年骨骼肌依靠一种机制来补偿最终分化细胞的周转以维持组织内稳态。这种类型的肌形成取决于有可能分化成新纤维的卫星细胞的激活。当成熟的肌肉受损，大量的卫星细胞有丝分裂地扩大并分化以修复组织并重新建立动态平衡时，就会发生最为广泛研究的肌形成形式。已经发现，胚胎肌形成和成熟骨骼肌肉组织的再生之间存在许多相似之处，如共同的转录因子和信号分子。目前普遍认为，卫星细胞与体节源祖细胞密切相关。控制骨骼肌发育的转录因子网络的激活取决于邻近组织释放的旁分泌因子，例如神经管、脊索、表面外胚层和侧中胚层。已经确定了几个分泌因子，它们决定了肌形成的空间和时间启动。然而，尚未就这些分子是否指导初始细胞(指导性诱导)、扩大定向祖细胞池和/或启用默认分化路径(默许诱导)或主要防止肌祖细胞的程序性细胞死亡达成共识。据报道，音猥因子(Sonichedgehog)(SHH)和WNT信号传导在诱导肌生成中具有关键作用。同样地，分别失活和激活转化生长因子-β(TGFβ)超家族受体的其他信号分子，例如人头蛋白(Noggin)和骨形态生成蛋白(BMP)，已知在协调肌生成的激活中起重要作用。肌肉组织退行性疾病或病症包括但不限于肌病，肌肉萎缩，废用性萎缩，去神经性(denervation)萎缩，肌本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种肽或其变体或类似物，其具有8至30个氨基酸，并具有生长因子受体结合能力，其中相对于PEPREF，所述肽、其变体或类似物的结构坐标的RMSD值为

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.23 EP 15307127.9;2015.08.25 US 62/209,4111.一种肽或其变体或类似物，其具有8至30个氨基酸，并具有生长因子受体结合能力，其中相对于PEPREF，所述肽、其变体或类似物的结构坐标的RMSD值为(埃)或更小，并且其中PEPREF是。2.一种具有生长因子受体结合能力的肽模拟物，其包含8至30个氨基酸，其中所述肽模拟物的分子量为600至4,000道尔顿，并且其中相对于PEPREF，所述肽模拟物的结构坐标的RMSD值是(埃)或更小。3.根据权利要求1或2所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其具有8至25个氨基酸。4.根据权利要求1或2所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其具有8至22个氨基酸。5.根据权利要求1或2所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其具有18至22个氨基酸。6.根据权利要求1或2所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其具有19至21个氨基酸。7.根据权利要求1或2所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其具有20个氨基酸。8.根据权利要求1至7任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其分子量为800至4,000Da。9.根据权利要求1至7任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其分子量为600至3,000Da。10.根据权利要求1至7任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其分子量为800至3,000Da。11.根据权利要求1至10中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中所述生长因子受体选自由以下构成的组：血小板衍生生长因子，血小板衍生血管生成因子，血管内皮生长因子，血小板衍生的表皮生长因子，转化生长因子β，转化生长因子A，表皮生长因子，成纤维细胞生长因子，酸性成纤维细胞生长因子，碱性成纤维细胞生长因子，胰岛素样生长因子1和2，角质形成细胞生长因子，肿瘤坏死因子，成纤维细胞生长因子和白细胞介素-1，角质形成细胞生长因子-2及其组合。12.根据权利要求1至11中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其包含具有四个氨基酸的肽PEP1；其中PEP1选自由SAIS，SSLS，NAIS，SATS，SPIS，EPIS，SPIN，KPLS，EPLP，EPLT，SNIT，RSVK和RPVQ构成的组。13.根据权利要求1至11中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其包含具有八个氨基酸的肽PEP12；其中PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自由G，A，V，L，I，P，F，M，W，T和S构成的组；其中PEP11是通式为AA18-AA19-AA20的、具有三个氨基酸的肽；其中AA18选自由L，V，Q，A和R构成的组；其中AA19选自由F，W，H，Y，I和K构成的组；其中AA20选自由L，F，Y，K，I，V和M构成的组。14.根据权利要求13所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP11选自由LYL，LFF，LYF，LYY，LYK，LYI，LFI，LYV，VYY，QIM，AKV和RKI构成的组。15.根据权利要求12至14中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其进一步包含具有三个氨基酸的肽PEP3；其中PEP3选自由VPT，VPE，APT，TPT，VPA，APV，VPQ，VSQ，SRV和TQV构成的组。16.根据权利要求12至14中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其进一步包含具有五个氨基酸的肽PEP5；其中PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自由VPT，VPE，APT，TPT，VPA，APV，VPQ，VSQ，SRV和TQV构成的组；其中AA11选自由E，K，Q，R，A，D，G和H构成的组；并且其中AA12选自由L，M，T，E，Q和H构成的组。17.根据权利要求16所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP5选自由VPTEL，VPEKM，APTKL，APTQL，VPTKL，TPTKM，VPARL，VPTRL，APVKT，VPQAL，VSQDL，VPQDL，VPTEE，VPTGQ，SRVHH和TQVQL构成的组。18.根据权利要求12至14任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其进一步包含具有六至十二个氨基酸的肽PEP9；其中PEP9是通式PEP7-PEP5的肽；其中PEP7是氨基酸或通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的、含有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组；其中AA7不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组。19.根据权利要求18所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP9选自由KIPKAXXVPTEL，GIPEPXXVPEKM，SIPKAXXVPTEL，HVTKPTXAPTKL，YVPKPXXAPTKL，TVPKPXXAPTQL，AVPKAXXAPTKL，KVGKAXXVPTKL，KASKAXXVPTKL，GSAGPXXTPTKM，AAPASXXVPARL，STPPTXXVPTRL，HVPKPXXAPTKL，RVPSTXXAPVKT，ASAAPXXVPQAL，ASASPXXVSQDL，ASASPXXVPQDL，NDEGLEXVPTEE，NDEGLEXVPTGQ，SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL构成的组；并且其中X是C或S。20.根据权利要求12至18任一所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其进一步包含为氨基酸或具有二至七个氨基酸的肽的PEP7；其中PEP7是氨基酸或通式为AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的、含有二至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或如本文所定义的AAI；其中AA6不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组；其中AA7不存在或选自由S、T、C、E、Q、P和R构成的组；并且其中AA1，AA2，AA3，AA4，AA5，AA6或AA7中存在至少一个。21.根据权利要求20所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP7选自由KIPKAXX，GIPEPXX，SIPKAXX，HVTKPTX，YVPKPXX，TVPKPXX，AVPKAXX，KVGKAXX，KASKAXX，GSAGPXX，AAPASXX，STPPTXX，HVPKPXX，RVPSTXX，ASAAPXX，ASASPXX，NDEGLEX，SSVKXQP和RNVQXRP构成的组。22.根据权利要求1至21任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其具有以下通式(I)：PEP(C)-PEP12(I)其中PEP(C)的一端经PEP1的一端与PEP12共价相互作用；并且其中PEP(C)为具有至少5个氨基酸的肽；并且其中PEP(C)包括PEP3，PEP5，PEP7或PEP9中的至少一个。23.根据权利要求22所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP(C)为具有5至12个氨基酸的肽。24.根据权利要求22或23所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP(C)为PEP3。25.根据权利要求22或23所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP(C)为PEP5。26.根据权利要求22或23所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP(C)为PEP9。27.根据权利要求22或23所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP(C)包括PEP3和PEP7。28.根据权利要求22或23所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP(C)包括PEP5和PEP7。29.根据权利要求1至21中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其具有以下通式(II)：PEP7-PEP5-PEP12(II)其中PEP5的一端经PEP1的一端与PEP12的一端共价相互作用；并且其中PEP5的另一端经AA7与PEP7的一端共价相互作用。30.根据权利要求13至29中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP1：PEP11对选自由以下构成的组：SAIS：LYL，SSLS：LFF，NAIS：LYF，SATS：LYY，SPIS：LYK，SPIS：LYI，SPIS：LFI，EPIS：LYL，SPIN：LYF，KPLS：LYV，EPLP：VYY，EPLT：LYY，SNIT：QIM，RSVK：AKV和RPVQ：RKI。31.根据权利要求12至30中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP3：PEP1对选自由以下构成的组：VPT：SAIS，VPE：SAIS，APT：SAIS，TPT：SAIS，VPA：SAIS，APV：SAIS，VPQ：SAIS，VSQ：SAIS，SRV：SAIS，TQV：SAIS，VPE：SSLS，VPT：SSLS，APT：SSLS，TPT：SSLS，VPA：SSLS，APV：SSLS，VPQ：SSLS，VSQ：SSLS，SRV：SSLS，TQV：SSLS，APT：NAIS，VPT：NAIS，VPE：NAIS，TPT：NAIS，VPA：NAIS，APV：NAIS，VPQ：NAIS，VSQ：NAIS，SRV：NAIS，TQV：NAIS，APT：SATS，VPT：SATS，VPE：SATS，TPT：SATS，VPA：SATS，APV：SATS，VPQ：SATS，VSQ：SATS，SRV：SATS，TQV：SATS，VPT：SPIS，VPE：SPIS，APT：SPIS，TPT：SPIS，VPA：SPIS，APV：SPIS，VPQ：SPIS，VSQ：SPIS，SRV：SPIS，TQV：SPIS，VPT：EPIS，VPE：EPIS，APT：EPIS，TPT：EPIS，VPA：EPIS，APV：EPIS，VPQ：EPIS，VSQ：EPIS，SRV：EPIS，TQV：EPIS，TPT：SPIN，VPT：SPIN，VPE：SPIN，APT：SPIN，VPA：SPIN，APV：SPIN，VPQ：SPIN，VSQ：SPIN，SRV：SPIN，TQV：SPIN，APV：KPLS，VPT：KPLS，VPE：KPLS，APT：KPLS，TPT：KPLS，VPA：KPLS，VPQ：KPLS，VSQ：KPLS，SRV：KPLS，TQV：KPLS，VPQ：EPLP，VPT：EPLP，VPE：EPLP，APT：EPLP，TPT：EPLP，VPA：EPLP，APV：EPLP，VSQ：EPLP，SRV：EPLP，TQV：EPLP，VSQ：EPLT，VPT：EPLT，VPE：EPLT，APT：EPLT，TPT：EPLT，VPA：EPLT，APV：EPLT，VPQ：EPLT，SRV：EPLT，TQV：EPLT，VPT：SNIT，VPE：SNIT，APT：SNIT，TPT：SNIT，VPA：SNIT，APV：SNIT，VPQ：SNIT，VSQ：SNIT，SRV：SNIT，TQV：SNIT，SRV：RSVK，VPT：RSVK，VPE：RSVK，APT：RSVK，TPT：RSVK，VPA：RSVK，APV：RSVK，VPQ：RSVK，VSQ：RSVK，TQV：RSVK，TQV：RPVQ，VPT：RPVQ，VPE：RPVQ，APT：RPVQ，TPT：RPVQ，VPA：RPVQ，APV：RPVQ，VPQ：RPVQ，VSQ：RPVQ和SRV：RPVQ。32.根据权利要求12至30中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP5：PEP1对选自由以下构成的组：VPTKM：SAIS，VPTKL：SAIS，VPTQL：SAIS，VPTRL：SAIS，VPTKT：SAIS，VPTAL：SAIS，VPTDL：SAIS，VPEKM：SAIS，APTKL：SAIS，APTQL：SAIS，TPTKM：SAIS，VPARL：SAIS，APVKT：SAIS，VPQAL：SAIS，VSQDL：SAIS，VPQDL：SAIS，SRVHH：SAIS，TQVQL：SAIS，VPEEL：SSLS，VPEKL：SSLS，VPEQL：SSLS，VPEKM：SSLS，VPERL：SSLS，VPEKT：SSLS，VPEAL：SSLS，VPEDL：SSLS，VPTEL：SSLS，APTKL：SSLS，APTQL：SSLS，VPTKL：SSLS，TPTKM：SSLS，VPARL：SSLS，VPTRLSSLS，APVKT：SSLS，VPQAL：SSLS，VSQDL：SSLS，VPQDL：SSLS，VPTEE：SSLS，VPTGQSSLS，SRVHH：SSLS，TQVQL：SSLS，APTEL：NAIS，APTKM：NAIS，APTKL：NAIS，APTRL：NAIS，APTKT：NAIS，APTAL：NAIS，APTDL：NAIS，VPTEL：NAIS，VPEKM：NAIS，VPTKL：NAIS，TPTKM：NAIS，VPARL：NAIS，VPTRL：NAIS，APVKT：NAIS，VPQAL：NAIS，VSQDL：NAIS，VPQDL：NAIS，VPTEE：NAIS，VPTGQ：NAIS，SRVHH：NAIS，TQVQL：NAIS，APTEL：SATS，APTKM：SATS，APTKL：SATS，APTQL：SATS，APTRL：SATS，APTKT：SATS，APTAL：SATS，APTDL：SATS，VPTEL：SATS，VPEKM：SATS，VPTKL：SATS，TPTKM：SATS，VPARL：SATS，VPTRL：SATS，APVKT：SATS，VPQAL：SATS，VSQDL：SATS，VPQDL：SATS，VPTEE：SATS，VPTGQ：SATS，SRVHH：SATS，TQVQL：SATS，VPTEL：SPIS，VPTKM：SPIS，VPTKL：SPIS，VPTQL：SPIS，VPTRL：SPIS，VPTKT：SPIS，VPTAL：SPIS，VPTDL：SPIS，VPEKM：SPIS，APTKL：SPIS，APTQL：SPIS，TPTKM：SPIS，VPARL：SPIS，APVKT：SPIS，VPQAL：SPIS，VSQDL：SPIS，VPQDL：SPIS，SRVHH：SPIS，TQVQL：SPIS，VPTEL：EPIS，VPTKM：EPIS，VPTKL：EPIS，VPTQL：EPIS，VPTRL：EPIS，VPTKT：EPIS，VPTAL：EPIS，VPTDL：EPIS，VPEKM：EPIS，APTKL：EPIS，APTQL：EPIS，TPTKM：EPIS，VPARL：EPIS，APVKT：EPIS，VPQAL：EPIS，VSQDL：EPIS，VPQDL：EPIS，SRVHH：EPIS，TQVQL：EPIS，TPTEL：SPIN，TPTKM：SPIN，TPTKL：SPIN，TPTQL：SPIN，TPTRL：SPIN，TPTKT：SPIN，TPTAL：SPIN，TPTDL：SPIN，VPTEL：SPIN，VPEKM：SPIN，APTKL：SPIN，APTQL：SPIN，VPTKL：SPIN，VPARL：SPIN，VPTRL：SPIN，APVKT：SPIN，VPQAL：SPIN，VSQDL：SPIN，VPQDL：SPIN，VPTEE：SPIN，VPTGQ：SPIN，SRVHH：SPIN，TQVQL：SPIN，VPAEL：SPIS，VPAKM：SPIS，VPAKL：SPIS，VPAQL：SPIS，VPAKT：SPIS，VPAAL：SPIS，VPADL：SPIS，VPTEE：SPIS，VPTGQ：SPIS，APVEL：KPLS，APVKM：KPLS，APVKL：KPLS，APVQL：KPLS，APVRL：KPLS，APVAL：KPLS，APVDL：KPLS，VPTEL：KPLS，VPEKM：KPLS，APTKL：KPLS，APTQL：KPLS，VPTKL：KPLS，TPTKM：KPLS，VPARL：KPLS，VPTRL：KPLS，VPQAL：KPLS，VSQDL：KPLS，VPQDL：KPLS，VPTEE：KPLS，VPTGQ：KPLS，SRVHH：KPLS，TQVQL：KPLS，VPQEL：EPLP，VPQKM：EPLP，VPQKL：EPLP，VPQQL：EPLP，VPQRL：EPLP，VPQKT：EPLP，VPQDL：EPLP，VPTEL：EPLP，VPEKM：EPLP，APTKL：EPLP，APTQL：EPLP，VPTKL：EPLP，TPTKM：EPLP，VPARL：EPLP，VPTRL：EPLP，APVKT：EPLP，VSQDL：EPLP，VPTEE：EPLP，VPTGQ：EPLP，SRVHH：EPLP，TQVQL：EPLP，VSQEL：EPLT，VSQKM：EPLT，VSQKL：EPLT，VSQQL：EPLT，VSQRL：EPLT，VSQKT：EPLT，VSQAL：EPLT，VSQDL：EPLT，VPTEL：EPLT，VPEKM：EPLT，APTKL：EPLT，APTQL：EPLT，VPTKL：EPLT，TPTKM：EPLT，VPARL：EPLT，VPTRL：EPLT，APVKT：EPLT，VPQAL：EPLT，VPTEE：EPLT，VPTGQ：EPLT，SRVHH：EPLT，TQVQL：EPLT，VPQEL：EPLT，VPQKM：EPLT，VPQKL：EPLT，VPQQL：EPLT，VPQRL：EPLT，VPQKT：EPLT，VPQDL：EPLT，VPTGQ：SNIT，VPEKM：SNIT，APTKL：SNIT，APTQL：SNIT，TPTKM：SNIT，VPARL：SNIT，APVKT：SNIT，VPQAL：SNIT，VSQDL：SNIT，VPQDL：SNIT，SRVHH：SNIT，TQVQL：SNIT，SRVQL：RSVK，VPTEL：RSVK，VPEKM：RSVK，APTKL：RSVK，APTQL：RSVK，VPTKL：RSVK，TPTKM：RSVK，VPARL：RSVK，VPTRL：RSVK，APVKT：RSVK，VPQAL：RSVK，VSQDL：RSVK，VPQDL：RSVK，VPTEE：RSVK，VPTGQ：RSVK，TQVQL：RSVK，TQVHH：RPVQ，VPTEL：RPVQ，VPEKM：RPVQ，APTKL：RPVQ，APTQL：RPVQ，VPTKL：RPVQ，TPTKM：RPVQ，VPARL：RPVQ，VPTRL：RPVQ，APVKT：RPVQ，VPQAL：RPVQ，VSQDL：RPVQ，VPQDL：RPVQ，VPTEE：RPVQ，VPTGQ：RPVQ和SRVHH：RPVQ。33.根据权利要求12至32中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中PEP7：PEP1对选自由以下构成的组：GIPEPXX：SAIS，HVTKPTX：SAIS，YVPKPXX：SAIS，TVPKPXX：SAIS，AVPKAXX：SAIS，KVGKAXX：SAIS，KASKAXX：SAIS，GSAGPXX：SAIS，AAPASXX：SAIS，STPPTXX：SAIS，HVPKPXX：SAIS，RVPSTXX：SAIS，ASAAPXX：SAIS，ASASPXX：SAIS，SSVKXQP：SAIS，RNVQXRP：SAIS，KIPKAXX：SSLS，SIPKAXX：SSLS，HVTKPTX：SSLS，YVPKPXX：SSLS，TVPKPXX：SSLS，AVPKAXX：SSLS，KVGKAXX：SSLS，KASKAXX：SSLS，GSAGPXX：SSLS，AAPASXX：SSLS，STPPTXX：SSLS，HVPKPXX：SSLS，RVPSTXX：SSLS，ASAAPXX：SSLS，ASASPXX：SSLS，NDEGLEX：SSLS，SSVKXQP：SSLS，RNVQXRP：SSLS，KIPKAXX：NAIS，GIPEPXX：NAIS，SIPKAXX：NAIS，AVPKAXX：NAIS，KVGKAXX：NAIS，KASKAXX：NAIS，GSAGPXX：NAIS，AAPASXX：NAIS，STPPTXX：NAIS，RVPSTXX：NAIS，ASAAPXX：NAIS，ASASPXX：NAIS，NDEGLEX：NAIS，SSVKXQP：NAIS，RNVQXRP：NAIS，KIPKAXX：SATS，GIPEPXX：SATS，SIPKAXX：SATS，HVTKPTX：SATS，YVPKPXX：SATS，TVPKPXX：SATS，KVGKAXX：SATS，KASKAXX：SATS，GSAGPXX：SATS，AAPASXX：SATS，STPPTXX：SATS，HVPKPXX：SATS，RVPSTXX：SATS，ASAAPXX：SATS，ASASPXX：SATS，NDEGLEX：SATS，SSVKXQP：SATS，RNVQXRP：SATS，KIPKAXX：SPIS，GIPEPXX：SPIS，SIPKAXX：SPIS，HVTKPTX：SPIS，YVPKPXX：SPIS，TVPKPXX：SPIS，AVPKAXX：SPIS，KASKAXX：SPIS，GSAGPXX：SPIS，AAPASXX：SPIS，STPPTXX：SPIS，HVPKPXX：SPIS，RVPSTXX：SPIS，ASAAPXX：SPIS，ASASPXX：SPIS，SSVKXQP：SPIS，RNVQXRP：SPIS，KIPKAXX：EPIS，GIPEPXX：EPIS，SIPKAXX：EPIS，HVTKPTX：EPIS，YVPKPXX：EPIS，TVPKPXX：EPIS，AVPKAXX：EPIS，KVGKAXX：EPIS，GSAGPXX：EPIS，AAPASXX：EPIS，STPPTXX：EPIS，HVPKPXX：EPIS，RVPSTXX：EPIS，ASAAPXX：EPIS，ASASPXX：EPIS，SSVKXQP：EPIS，RNVQXRP：EPIS，KIPKAXX：SPIN，GIPEPXX：SPIN，SIPKAXX：SPIN，HVTKPTX：SPIN，YVPKPXX：SPIN，TVPKPXX：SPIN，AVPKAXX：SPIN，KVGKAXX：SPIN，KASKAXX：SPIN，AAPASXX：SPIN，STPPTXX：SPIN，HVPKPXX：SPIN，RVPSTXX：SPIN，ASAAPXX：SPIN，ASASPXX：SPIN，NDEGLEX：SPIN，SSVKXQP：SPIN，RNVQXRP：SPIN，KVGKAXX：SPIS，NDEGLEX：SPIS，KIPKAXX：KPLS，GIPEPXX：KPLS，SIPKAXX：KPLS，HVTKPTX：KPLS，YVPKPXX：KPLS，TVPKPXX：KPLS，AVPKAXX：KPLS，KVGKAXX：KPLS，KASKAXX：KPLS，GSAGPXX：KPLS，AAPASXX：KPLS，STPPTXX：KPLS，HVPKPXX：KPLS，ASAAPXX：KPLS，ASASPXX：KPLS，NDEGLEX：KPLS，SSVKXQP：KPLS，RNVQXRP：KPLS，KIPKAXX：EPLP，GIPEPXX：EPLP，SIPKAXX：EPLP，HVTKPTX：EPLP，YVPKPXX：EPLP，TVPKPXX：EPLP，AVPKAXX：EPLP，KVGKAXX：EPLP，KASKAXX：EPLP，GSAGPXX：EPLP，AAPASXX：EPLP，STPPTXX：EPLP，HVPKPXX：EPLP，RVPSTXX：EPLP，ASASPXX：EPLP，NDEGLEX：EPLP，SSVKXQP：EPLP，RNVQXRP：EPLP，KIPKAXX：EPLT，GIPEPXX：EPLT，SIPKAXX：EPLT，HVTKPTX：EPLT，YVPKPXX：EPLT，TVPKPXX：EPLT，AVPKAXX：EPLT，KVGKAXX：EPLT，KASKAXX：EPLT，GSAGPXX：EPLT，AAPASXX：EPLT，STPPTXX：EPLT，HVPKPXX：EPLT，RVPSTXX：EPLT，ASAAPXX：EPLT，ASASPXX：EPL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：KPLS，HVTKPTXAPVKL：KPLS，YVPKPXXAPVKL：KPLS，TVPKPXXAPVQL：KPLS，AVPKAXXAPVKL：KPLS，KVGKAXXAPVKL：KPLS，KASKAXXAPVKL：KPLS，GSAGPXXAPVKM：KPLS，AAPASXXAPVRL：KPLS，STPPTXXAPVRL：KPLS，HVPKPXXAPVKL：KPLS，ASAAPXXAPVAL：KPLS，ASASPXXAPVDL：KPLS，KIPKAXXVPTEL：KPLS，GIPEPXXVPEKM：KPLS，SIPKAXXVPTEL：KPLS，HVTKPTXAPTKL：KPLS，YVPKPXXAPTKL：KPLS，TVPKPXXAPTQL：KPLS，AVPKAXXAPTKL：KPLS，KVGKAXXVPTKL：KPLS，KASKAXXVPTKL：KPLS，GSAGPXXTPTKM：KPLS，AAPASXXVPARL：KPLS，STPPTXXVPTRL：KPLS，HVPKPXXAPTKL：KPLS，ASAAPXXVPQAL：KPLS，ASASPXXVSQDL：KPLS，ASASPXXVPQDL：KPLS，NDEGLEXVPTEE：KPLS，NDEGLEXVPTGQ：KPLS，SSVKXQPSRVHH：KPLS，RNVQXRPTQVQL：KPLS，KIPKAXXVPQEL：EPLP，GIPEPXXVPQKM：EPLP，SIPKAXXVPQEL：EPLP，HVTKPTXVPQKL：EPLP，YVPKPXXVPQKL：EPLP，TVPKPXXVPQQL：EPLP，AVPKAXXVPQKL：EPLP，KVGKAXXVPQKL：EPLP，KASKAXXVPQKL：EPLP，GSAGPXXVPQKM：EPLP，AAPASXXVPQRL：EPLP，STPPTXXVPQRL：EPLP，HVPKPXXVPQKL：EPLP，RVPSTXXVPQKT：EPLP，ASASPXXVPQDL：EPLP，KIPKAXXVPTEL：EPLP，GIPEPXXVPEKM：EPLP，SIPKAXXVPTEL：EPLP，HVTKPTXAPTKL：EPLP，YVPKPXXAPTKL：EPLP，TVPKPXXAPTQL：EPLP，AVPKAXXAPTKL：EPLP，KVGKAXXVPTKL：EPLP，KASKAXXVPTKL：EPLP，GSAGPXXTPTKM：EPLP，AAPASXXVPARL：EPLP，STPPTXXVPTRL：EPLP，HVPKPXXAPTKL：EPLP，RVPSTXXAPVKT：EPLP，ASASPXXVSQDL：EPLP，NDEGLEXVPTEE：EPLP，NDEGLEXVPTGQ：EPLP，SSVKXQPSRVHH：EPLP，RNVQXRPTQVQL：EPLP，KIPKAXXVSQEL：EPLT，GIPEPXXVSQKM：EPLT，SIPKAXXVSQEL：EPLT，HVTKPTXVSQKL：EPLT，YVPKPXXVSQKL：EPLT，TVPKPXXVSQQL：EPLT，AVPKAXXVSQKL：EPLT，KVGKAXXVSQKL：EPLT，KASKAXXVSQKL：EPLT，GSAGPXXVSQKM：EPLT，AAPASXXVSQRL：EPLT，STPPTXXVSQRL：EPLT，HVPKPXXVSQKL：EPLT，RVPSTXXVSQKT：EPLT，ASAAPXXVSQAL：EPLT，ASASPXXVSQDL：EPLT，KIPKAXXVPTEL：EPLT，GIPEPXXVPEKM：EPLT，SIPKAXXVPTEL：EPLT，HVTKPTXAPTKL：EPLT，YVPKPXXAPTKL：EPLT，TVPKPXXAPTQL：EPLT，AVPKAXXAPTKL：EPLT，KVGKAXXVPTKL：EPLT，KASKAXXVPTKL：EPLT，GSAGPXXTPTKM：EPLT，AAPASXXVPARL：EPLT，STPPTXXVPTRL：EPLT，HVPKPXXAPTKL：EPLT，RVPSTXXAPVKT：EPLT，ASAAPXXVPQAL：EPLT，NDEGLEXVPTEE：EPLT，NDEGLEXVPTGQ：EPLT，SSVKXQPSRVHH：EPLT，RNVQXRPTQVQL：EPLT，KIPKAXXVPQEL：EPLT，GIPEPXXVPQKM：EPLT，SIPKAXXVPQEL：EPLT，HVTKPTXVPQKL：EPLT，YVPKPXXVPQKL：EPLT，TVPKPXXVPQQL：EPLT，AVPKAXXVPQKL：EPLT，KVGKAXXVPQKL：EPLT，KASKAXXVPQKL：EPLT，GSAGPXXVPQKM：EPLT，AAPASXXVPQRL：EPLT，STPPTXXVPQRL：EPLT，HVPKPXXVPQKL：EPLT，RVPSTXXVPQKT：EPLT，ASASPXXVPQDL：EPLT，NDEGLEXVPTGQ：SNIT，GIPEPXXVPEKM：SNIT，HVTKPTXAPTKL：SNIT，YVPKPXXAPTKL：SNIT，TVPKPXXAPTQL：SNIT，AVPKAXXAPTKL：SNIT，GSAGPXXTPTKM：SNIT，AAPASXXVPARL：SNIT，HVPKPXXAPTKL：SNIT，RVPSTXXAPVKT：SNIT，ASAAPXXVPQAL：SNIT，ASASPXXVSQDL：SNIT，ASASPXXVPQDL：SNIT，SSVKXQPSRVHH：SNIT，RNVQXRPTQVQL：SNIT，RNVQXRPSRVQL：RSVK，KIPKAXXVPTEL：RSVK，GIPEPXXVPEKM：RSVK，SIPKAXXVPTEL：RSVK，HVTKPTXAPTKL：RSVK，YVPKPXXAPTKL：RSVK，TVPKPXXAPTQL：RSVK，AVPKAXXAPTKL：RSVK，KVGKAXXVPTKL：RSVK，KASKAXXVPTKL：RSVK，GSAGPXXTPTKM：RSVK，AAPASXXVPARL：RSVK，STPPTXXVPTRL：RSVK，HVPKPXXAPTKL：RSVK，RVPSTXXAPVKT：RSVK，ASAAPXXVPQAL：RSVK，ASASPXXVSQDL：RSVK，ASASPXXVPQDL：RSVK，NDEGLEXVPTEE：RSVK，NDEGLEXVPTGQ：RSVK，RNVQXRPTQVQL：RSVK，SSVKXQPTQVHH：RPVQ，KIPKAXXVPTEL：RPVQ，GIPEPXXVPEKM：RPVQ，SIPKAXXVPTEL：RPVQ，HVTKPTXAPTKL：RPVQ，YVPKPXXAPTKL：RPVQ，TVPKPXXAPTQL：RPVQ，AVPKAXXAPTKL：RPVQ，KVGKAXXVPTKL：RPVQ，KASKAXXVPTKL：RPVQ，GSAGPXXTPTKM：RPVQ，AAPASXXVPARL：RPVQ，STPPTXXVPTRL：RPVQ，HVPKPXXAPTKL：RPVQ，RVPSTXXAPVKT：RPVQ，ASAAPXXVPQAL：RPVQ，ASASPXXVSQDL：RPVQ，ASASPXXVPQDL：RPVQ，NDEGLEXVPTEE：RPVQ，NDEGLEXVPTGQ：RPVQ和SSVKXQPSRVHH：RPVQ。35.根据权利要求12至30中任一项所述的肽、其变体或类似物或肽模拟物，其中三联体PEP7：PEP3：PEP1对选自由以下构成的组：GIPEPXX：VPT：SAIS，HVTKPTX：VPT：SAIS，YVPKPXX：VPT：SAIS，TVPKPXX：VPT：SAIS，AVPKAXX：VPT：SAIS，KVGKAXX：VPT：SAIS，KASKAXX：VPT：SAIS，GSAGPXX：VPT：SAIS，AAPASXX：VPT：SAIS，STPPTXX：VPT：SAIS，HVPKPXX：VPT：SAIS，RVPSTXX：VPT：SAIS，ASAAPXX：VPT：SAIS，ASASPXX：VPT：SAIS，GIPEPXX：VPE：SAIS，HVTKPTX：APT：SAIS，YVPKPXX：APT：SAIS，TVPKPXX：APT：SAIS，AVPKAXX：APT：SAIS，GSAGPXX：TPT：SAIS，AAPASXX：VPA：SAIS，HVPKPXX：APT：SAIS，RVPSTXX：APV：SAIS，ASAAPXX：VPQ：SAIS，ASASPXX：VSQ：SAIS，ASASPXX：VPQ：SAIS，SSVKXQP：SRV：SAIS，RNVQXRP：TQV：SAIS，KIPKAXX：VPE：SSLS，SIPKAXX：VPE：SSLS，HVTKPTX：VPE：SSLS，YVPKPXX：VPE：SSLS，TVPKPXX：VPE：SSLS，AVPKAXX：VPE：SSLS，KVGKAXX：VPE：SSLS，KASKAXX：VPE：SSLS，GSAGPXX：VPE：SSLS，AAPASXX：VPE：SSLS，STPPTXX：VPE：SSLS，HVPKPXX：VPE：SSLS，RVPSTXX：VPE：SSLS，ASAAPXX：VPE：SSLS，ASASPXX：VPE：SSLS，KIPKAXX：VPT：SSLS，SIPKAXX：VPT：SSLS，HVTKPTX：APT：SSLS，YVPKPXX：APT：SSLS，TVPKPXX：APT：SSLS，AVPKAXX：APT：SSLS，KVGKAXX：VPT：SSLS，KASKAXX：VPT：SSLS，GSAGPXX：TPT：SSLS，AAPASXX：VPA：SSLS，STPPTXX：VPT：SSLS，HVPKPXX：APT：SSLS，RVPSTXX：APV：SSLS，ASAAPXX：VPQ：SSLS，ASASPXX：VSQ：SSLS，ASASPXX：VPQ：SSLS，NDEGLEX：VPT：SSLS，SSVKXQP：SRV：SSLS，RNVQXRP：TQV：SSLS，KIPKAXX：APT：NAIS，GIPEPXX：APT：NAIS，SIPKAXX：APT：NAIS，AVPKAXX：APT：NAIS，KVGKAXX：APT：NAIS，KASKAXX：APT：NAIS，GSAGPXX：APT：NAIS，AAPASXX：APT：NAIS，STPPTXX：APT：NAIS，RVPSTXX：APT：NAIS，ASAAPXX：APT：NAIS，ASASPXX：APT：NAIS，KIPKAXX：VPT：NAIS，GIPEPXX：VPE：NAIS，SIPKAXX：VPT：NA...

【专利技术属性】
技术研发人员：O·F·祖阿尼，
申请(专利权)人：伊斯迪德股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH