二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种二氢嘧啶类化合物及其作为药物的用途，尤其是作为治疗和预防乙型肝炎的药物的应用。具体地说，本发明专利技术涉及通式(I)或(Ia)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中各变量如说明书所定义。本发明专利技术还涉及通式(I)或(Ia)所示的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐作为药物的用途，尤其是作为治疗和预防乙型肝炎的药物的用途。

Dihydropyrimidine Compounds and Their Applications in Drugs

The invention relates to a dihydropyrimidine compound and its use as a drug, in particular as a drug for treating and preventing hepatitis B. Specifically, the present invention relates to compounds shown in general formula (I) or (Ia) or their stereoisomers, tautomers, nitrogen oxides, solvents, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or their precursors, in which variables are defined as specified in the specification. The invention also relates to the use of compounds shown in formula (I) or (Ia) or their enantiomers, non-enantiomers, tautomers, hydrates, solvents or pharmaceutically acceptable salts as medicines, especially as medicines for the treatment and prevention of hepatitis B.

【技术实现步骤摘要】
二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
本专利技术涉及一种二氢嘧啶类化合物及其作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的用途。本专利技术还涉及这些二氢嘧啶类化合物同其他抗病毒剂组成的组合物，及其用于治疗和预防乙型肝炎病毒(HBV)感染的应用。
技术介绍
乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和/或持续渐进的慢性病。乙型肝炎病毒还可引起病理形态中的许多其他的临床表征——尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。另外，与丁型肝炎的共同感染在疾病的发展过程中会产生不利影响。被许可用于治疗慢性肝炎的常规药物是干扰素和拉米夫定(lamivudine)。然而，干扰素只具有中等的活性，并具有较高的毒副反应；虽然拉米夫定(lamivudine)具有良好的活性，但其耐药性在治疗过程中增幅迅速，并在停止治疗之后常常出现反弹效应，拉米夫定(3-TC)的IC50值为300nM(Science,299(2003),893-896)。Deres等报道了以Bay41-4109、Bay39-5493为代表的杂芳环取代的二氢嘧啶类(HAP)化合物，该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成起到抑制HBV复制本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其为如式(I)或(Ia)所示的化合物或如式(I)或(Ia)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，

【技术特征摘要】
2017.10.18 CN 2017109780746;2018.01.30 CN 201810081.一种化合物，其为如式(I)或(Ia)所示的化合物或如式(I)或(Ia)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中，各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、硝基、4-三氟甲基苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基或三氟甲基；R2为C1-6烷基、氘取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基-C1-6亚烷基或5-6个环原子组成的杂环基-C1-6亚烷基；R3为C6-C10芳基或者5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述C6-C10芳基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、CN、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基-OC(＝O)-、C1-6烷基-OC(＝O)-C1-6亚烷基、HOOC-C1-6亚烷基、C1-6烷氧基-C1-6亚烷基和C1-6烷基-S(＝O)2-的取代基所取代；W为CH或N；X1为-C(＝O)-、-S(＝O)2-或-(CR7R8)j-；各R7、R8和R9独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氨基、C1-6烷基、NH2C(＝O)-、C1-6烷基-OC(＝O)-、羧基、羧基C1-6亚烷基、羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基或C1-6卤代烷基，或R7、R8和与它们相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或羰基；R4为5-7个环原子组成的单环杂环基、7-12个环原子组成的双环杂环基、C2-12炔基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、5个环原子组成的单环杂芳基、7-12个环原子组成的双环杂芳基、苯基、萘基、苯基-(CR7R8)-、HOOC-C1-6亚烷基或R10-(CR7R8)j-，其中所述5-7个环原子组成的单环杂环基、7-12个环原子组成的双环杂环基、C2-12炔基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、5个环原子组成的单环杂芳基、7-12个环原子组成的双环杂芳基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rw所取代，所述吡啶基、苯基和苯基-(CR7R8)-中所述的苯基各自独立地被1、2、3或4个Rx所取代，所述HOOC-C1-6亚烷基中的C1-6亚烷基被1、2、3或4个R18所取代；R10为萘基、5-7个环原子组成的单环杂芳基、7-12个环原子组成的双环杂芳基、5-7个环原子组成的单环杂环基或7-12个环原子组成的双环杂环基，其中所述萘基、5-7个环原子组成的单环杂芳基、7-12个环原子组成的双环杂芳基、5-7个环原子组成的单环杂环基和7-12个环原子组成的双环杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rw所取代；各Rw独立地为氘、F、Cl、Br、OH、CN、RaRbNC(＝O)-、RcRdP(＝O)-、HOOC-(CR7R8)k-、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、羟基C1-8烷基、C1-8烷基-C(＝O)-、C1-8烷氧基、C1-8烷基-OC(＝O)-或C1-8烷基-S(＝O)2-，其中所述氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、羟基C1-8烷基、C1-8烷基-C(＝O)-、C1-8烷氧基、C1-8烷基-OC(＝O)-和C1-8烷基-S(＝O)2-各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Ry所取代；各Rx独立地为氘、F、Cl、Br、OH、CN、RaRbN-、RaRbNC(＝O)-、RcRdP(＝O)-、HOOC-(CR7R8)n-、四氮唑-(CH2)n-、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、羟基C1-8烷基、C1-8烷基-C(＝O)-、C1-8烷氧基、C1-8烷基-OC(＝O)-、HOOC-亚甲基-O-亚甲基-、C1-4烷基-OC(＝O)-亚甲基-O-亚甲基、C1-4烷基-C(＝O)O-亚甲基或C1-8烷基-S(＝O)2-，其中所述氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、羟基C1-8烷基、C1-8烷基-C(＝O)-、C1-8烷氧基、C1-8烷基-OC(＝O)-、HOOC-亚甲基-O-亚甲基-、C1-4烷基-OC(＝O)-亚甲基-O-亚甲基、C1-4烷基-C(＝O)O-亚甲基和C1-8烷基-S(＝O)2-各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Ry所取代；各R18独立地为RaRbN-、5-7个环原子组成的单环杂芳基、7-12个环原子组成的双环杂芳基、5-7个环原子组成的单环杂环基、7-12个环原子组成的双环杂环基、苄基或C6-10芳基，其中所述5-7个环原子组成的单环杂芳基、7-12个环原子组成的双环杂芳基、5-7个环原子组成的单环杂环基、7-12个环原子组成的双环杂环基、苄基和C6-10芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Ry所取代；各Ry独立地为氘、F、Cl、Br、OH、CN、RaRbNC(＝O)-、RcRdP(＝O)-、HOOC-(CR7R8)h-、氨基、C1-6烷基-S(＝O)2-NH-、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基-S(＝O)2-、C1-8烷基-C(＝O)-、C1-8烷基-OC(＝O)-、苄基-OC(＝O)-、苯基-OC(＝O)-或C1-8烷氨基-S(＝O)2-，其中所述氨基、C1-6烷基-S(＝O)2-NH-、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基-S(＝O)2-、C1-8烷基-C(＝O)-、C1-8烷基-OC(＝O)-、苄基-OC(＝O)-、苯基-OC(＝O)-和C1-8烷氨基-S(＝O)2-各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、C1-8烷氧基、C1-8烷基、HOOC-(CR7R8)h-或C1-8烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为氢、氘、HOOC-(CR7R8)q-、C1-8烷基、C1-8烷基-OC(＝O)-、C1-8烷氧基、C3-7环烷基或3-12个环原子组成的杂环基，其中所述C1-8烷基、C1-8烷基-OC(＝O)-、C1-8烷氧基、C3-7环烷基和3-12个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、氨基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、HOOC-(CR7R8)q-或C1-8烷氧基-(CR7R8)n-O-的取代基所取代；各f、m、k、h和q独立地为0、1、2、3或4；各n独立地为1、2、3或4；各j独立地为1、2或3。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)或式(IIa)所示结构：其中，各R1和R1a独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、硝基、4-三氟甲基苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基或三氟甲基。3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(III)或式(IIIa)所示结构：其中，各R1、R1b和R1a独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、硝基、4-三氟甲基苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基或三氟甲基。4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IV)或式(IVa)所示结构：其中，各R1、R1b和R1a独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、硝基、4-三氟甲基苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基或三氟甲基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2为甲基、氘代甲基、乙基、正丙基、异丙基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基-C1-3亚烷基或5-6个环原子组成的杂环基-C1-3亚烷基；R3为苯基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中所述苯基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自氘、F、Cl、Br、OH、CN、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-OC(＝O)-C1-3亚烷基、HOOC-C1-3亚烷基、C1-4烷氧基-C1-3亚烷基或C1-4烷基-S(＝O)2-的取代基所取代；各R7、R8和R9独立地为氢、氘、F、Cl、Br、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、NH2C(＝O)-、C1-4烷基-OC(＝O)-、羧基、羧基C1-3亚烷基、羟基C1-4烷基、乙氧基乙基、甲氧基乙基、异丙氧基甲基、甲氧基甲基或C1-4卤代烷基，或R7、R8和与它们相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或羰基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中，R4为5-6个环原子组成的单环杂环基、8-10个环原子组成的双环杂环基、C2-6炔基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、5个环原子组成的单环杂芳基、8-10个环原子组成的双环杂芳基、苯基、萘基、苯基-(CR7R8)-、HOOC-C1-4亚烷基或R10-(CR7R8)j-，其中所述5-6个环原子组成的单环杂环基、8-10个环原子组成的双环杂环基、C2-6炔基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、5个环原子组成的单环杂芳基、8-10个环原子组成的双环杂芳基和萘基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rw所取代，所述吡啶基、苯基和苯基-(CR7R8)-中所述的苯基各自独立地被1、2、3或4个Rx所取代，所述HOOC-C1-4亚烷基中的C1-4亚烷基被1、2、3或4个R18所取代；R10为萘基、5-6个环原子组成的单环杂芳基、8-10个环原子组成的双环杂芳基、5-6个环原子组成的单环杂环基或8-10个环原子组成的双环杂环基，其中所述萘基、5-6个环原子组成的单环杂芳基、8-10个环原子组成的双环杂芳基、5-6个环原子组成的单环杂环基和8-10个环原子组成的双环杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rw所取代。7.根据权利要求1所述的化合物，其中，R4为吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、8-10个环原子组成的双环杂环基、乙炔基、炔丙基、丙炔基、炔...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘辛昌，任青云，颜光华，S·戈尔德曼，张英俊，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44