本发明专利技术提供了多西环素在制备髓源抑制性细胞的抑制性药物中的应用，多西环素可以通过作为MDSC的抑制剂来抑制机体MDSC的产生和募集活化，并且提高CD8T细胞的含量，改善机体的免疫抑制微环境，从而提高机体的免疫调节能力，多西环素不仅适用于制备抗肿瘤药物，而且适用于自身免疫性疾病、感染性疾病、炎性介导的组织损伤等药物的制备。除此以外，多西环素能够与PD‑1(程序性细胞死亡蛋白‑1，programmed death‑1)抑制剂协同作用，不仅能够增强PD‑1抑制剂的抗肿瘤效果，还能预防由程序性细胞死亡蛋白‑1(PD‑1)抑制剂治疗所引起的细胞因子风暴。
Application of Doxycycline in the Preparation of Inhibitory Drugs for Myelogenous Inhibitory Cells
The invention provides the application of doxycycline in the preparation of inhibitory drugs for myelogenous inhibitory cells. Doxycycline can inhibit the production and recruitment of MDSC by acting as an inhibitor of MDSC, increase the content of CD8T cells, improve the immune suppression microenvironment of the body, thereby improving the immune regulation ability of the body. Doxycycline is not only suitable for the preparation of anti-cancer drugs. It is also suitable for the preparation of drugs such as autoimmune diseases, infectious diseases and inflammatory mediated tissue damage. In addition, doxycycline can synergize with the inhibitors of PD_1 (programmed cell death_1), which can not only enhance the anti-tumor effect of PD_1 inhibitors, but also prevent cytokine storms caused by the treatment of programmed cell death protein_1 (PD_1) inhibitors.
【技术实现步骤摘要】
多西环素在制备髓源抑制性细胞的抑制性药物中的应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体而言，多西环素在制备髓源抑制性细胞的抑制性药物中的应用。
技术介绍
多西环素(也称为强力霉素)，属于四环素类抗生素，是众所周知且应用广泛的抗生素。四环素类药物主要作用于细菌核蛋白体30S亚基，干扰氨基酸tRNA与30S亚基上的作用位点结合，阻断氨基酰tRNA与核糖体-mRNA复合体结合，抑制蛋白质合成，同时也可以改变细胞膜的通透性，使胞内重要物质核苷酸等外露，抑制DNA合成，从而达到抑菌的效果。多西环素是四环素类药物中药效较强的和应用较广的一个类型(AdimoraAA.，2002；KovacovaE，etal.，2002)。关于多西环素目前在临床上主要是用于治疗上呼吸道感染、胆道感染、尿路感染，老年慢性支气管炎、急慢性气管炎、肺炎、支气管炎、蜂窝组织炎等症状。髓源抑制性细胞(MDSC)是骨髓来源的一群异质性细胞，是树突状细胞(dendriticcells，DCs)、巨噬细胞和(或)粒细胞的前体，具有显著抑制免疫细胞应答的能力。在小鼠体内，MDSC被定义为共同表达髓系抗原GR-1和CD11b的细胞(GR-1+CD11b+)，根据Ly-6C和Ly-6G的表达，GR-1+CD11b+细胞可进一步分为粒细胞样gMDSC(CD11b+Ly-6G+Ly-6Clow)和单核细胞样mMDSC(CD11b+Ly-6G-Ly-6Chigh)两种亚型。在荷瘤小鼠的血液、脾脏和肿瘤组织及肿瘤患者的外周血和肿瘤组织存在大量MDSC的扩增，但大多数模型中，粒细胞样MDSC的扩增明显高于单核细胞样MDSC。MDSC可以通过多种途径抑制机体的获得性和天然抗肿瘤免疫，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监视和攻击，促进肿瘤发展。MDSC参与肿瘤免疫逃逸的方式可概括为两个方面，一方面MDSC可以通过表达高水平的ARGl、iNOS和ROS抑制T细胞介导的特异性抗肿瘤免疫及NK和巨噬细胞介导天然抗肿瘤免疫，另一方面MDSC可以表达多种促血管形成因子，如VEGF、bFGF(basicfibroblastgrowthfactor)和MMPs，这些因子能够直接促进肿瘤血管的形成。现在越来越多的证据表明，肿瘤里浸润的免疫抑制性细胞如调节性T细胞(Tregs)和髓源性抑制细胞(MDSC)是肿瘤免疫耐受的非常重要的原因，目前，临床上靶向MDSC的抑制剂是治疗肿瘤的一个非常重要的策略。无论是在临床前模型和癌症患者中都已经证明MDSC数量的降低和/或阻断它们的活动都可以延缓肿瘤发展，延长生存期，并且以下文献也有相关的报道：GabrilovichDI,Ostrand-RosenbergS,BronteV.Coordinatedregulationofmyeloidcellsbytumours.NatRevImmunol.2012；12:253–268.doi:10.1038/nri3175；MonteroAJ,Diaz-MonteroCM,KyriakopoulosCE,etal.Myeloid-derivedsuppressorcellsincancerpatients:aclinicalperspective.JImmunother.2012；35:107–115.doi:10.1097/CJI.0b013e318242169f；FilipazziP,HuberV,RivoltiniL.Phenotype,functionandclinicalimplicationsofmyeloid-derivedsuppressorcellsincancerpatients.CancerImmunolImmunother.2012；61:255–263.doi:10.1007/s00262-011-1161-9；KaoJ,KoEC,EisensteinS,etal.Targetingimmunesuppressingmyeloid-derivedsuppressorcellsinoncology.CritRevOncolHematol.2011；77:12–19.doi:10.1016/j.critrevonc.2010.02.004。使用PD-1抑制剂的免疫检查点阻断是激活针对恶性细胞的免疫系统的方法。目前临床上的PD-1抑制剂存在的如反应率低，副作用强，肿瘤复发频繁的一些问题也是由于这些免疫抑制性细胞如MDSC介导的，此外，在使用PD-1抑制剂时最严重的副作用是细胞因子风暴。细胞因子风暴又称细胞因子释放综合征(cytokinereleasesyndrome)，是一种不适当的免疫反应，因为细胞因子与免疫细胞间的正回馈循环而产生。一般发生在首次给药后几小时内，进展迅速。症状为高烧、红肿、肿胀、极度疲倦与恶心。体液中多种细胞因子迅速大量产生，是引起急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭的重要原因，在某些情况下可能致命。其中这里面最重要的细胞因子就是白介素6、白介素8、白介素10以及白介素1以及干扰素α等。目前，有证据表明恶性肿瘤患者使用PD-1抑制剂后发展为严重的细胞因子风暴(Cytokinestorm)并危及患者生命。此外，研究显示MDSC在自身免疫性疾病、感染性疾病，炎性介导的组织损伤等病理状态同样起到促进疾病发展的重要作用。在自身免疫脑脊髓炎小鼠模型中，吉西他滨(gemcitabine，药物名)可降低MDSC数量，从而抑制CD4+T向Th17分化，减少Th17依赖性炎性反应，改善疾病状况。在获得性免疫缺陷研究中，HIV血清反应阳性的患者检测出单核样MDSC升高，并且对于抑制T细胞免疫有促进作用，该发现为抗HIV治疗提供了新的方向。到目前为止，多西环素作为髓源性抑制性细胞(Myeloid-derivedsuppressorcells，MDSC)的抑制剂，并且预防由PD-1治疗引起的细胞因子风暴的应用还没有报道。因此，本专利技术对此进行了研究。
技术实现思路
针对相关技术中的问题，本专利技术研究了多西环素在制备髓源抑制性细胞的抑制性药物中的应用。本专利技术提供了多西环素在制备靶向髓源抑制性细胞的抑制性药物中的应用，其特征在于，多西环素的分子结构式为：在上述应用中，所述抑制性药物包括抗肿瘤药物、自身免疫性疾病治疗药物、炎性介导的组织损伤治疗药物、感染性疾病治疗药物中的一种或多种。在上述应用中，所述多西环素是通过抑制机体的所述髓源抑制性细胞的产生和募集活化，提高细胞毒性T细胞(CD8T细胞)的含量来提高机体的免疫调节能力。在上述应用中，所述抑制性药物包括多西环素、多西环素在药学上可接受的盐、酯或它们的组合以及辅料。在上述应用中，在所述抑制性药物为抗肿瘤药物时，多西环素与程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂协同作用，从而增强所述程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂的抗肿瘤作用。在上述应用中，多西环素还用于预防由所述程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂治疗所引起的细胞因子风暴。在上述应用中，所述抑制性药物选自片剂、胶囊剂、丸剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂中的一种或多种。在上述应用中，所述抑制性药物的给药方式包括口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入中的一种或多种。本专利技术提供了多西环素在制备髓源抑制性细胞本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.多西环素在制备靶向髓源抑制性细胞的抑制性药物中的应用，其特征在于，多西环素的分子结构式为：
【技术特征摘要】
1.多西环素在制备靶向髓源抑制性细胞的抑制性药物中的应用，其特征在于，多西环素的分子结构式为：2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抑制性药物包括抗肿瘤药物、自身免疫性疾病治疗药物、炎性介导的组织损伤治疗药物、感染性疾病治疗药物中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述多西环素是通过抑制机体的所述髓源抑制性细胞的产生和募集活化，提高细胞毒性T细胞(CD8T细胞)的含量来提高机体的免疫调节能力。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抑制性药物包括多西环素、多西环素在药学上可接受的盐、酯或它们的组合以及辅料。5.根据权利要求1所述的应用，...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨诚，孙涛，周红刚，刘慧娟，刘艳荣，高晶晶，
申请(专利权)人：天津国际生物医药联合研究院，
类型：发明
国别省市：天津,12
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