苯甲酸钠的共晶及其用途制造技术

本发明专利技术提供了苯甲酸钠化合物和式(I)共形物化合物的共晶。本文还提供了制备该共晶的方法及其在治疗和/或降低神经精神病症(例如精神分裂症、精神障碍、抑郁症或阿尔茨海默病)或葡萄糖或脂质代谢紊乱(例如肥胖、糖尿病、高胆固醇血症、高血压或高脂血症)的风险中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯甲酸钠的共晶及其用途相关申请本申请要求2016年6月13日提交的美国临时申请No.62/349,578的优先权，其全部内容通过引用并入本文。专利技术背景共晶(co-crystal)是通过超分子合成子保持在一起的均相多组分体系，其包含至少一种药物物质(即活性成分)和至少一种共形物(co-former)。由于共晶对药物物质的潜在有利的物理化学性质的贡献，例如改善溶解度、溶解速率、生物利用度、物理和/或化学稳定性、流动性、吸湿性、加工性等，药物共晶引起了人们的极大的关注。在共晶的开发中，通常是通过基于实验误差的方法来确认用于制备特定药物物质的药物共晶的合适共形物。因此，选择用于药物物质的合适的共形物和药物物质与共形物之间的比例以产生理想的药物共晶，以及制备这种物质的方法是生产用于特定药物物质的药物共晶的主要挑战。专利技术概述本专利技术至少部分地基于鉴定用于制备所需的苯甲酸钠共晶的合适共形物(例如山梨酸、反式肉桂酸和烟酸)、共形物和苯甲酸钠之间的合适比例、以及开发合适的制备所需的本文所述共晶的方法。预期这种苯甲酸钠共晶显示出改善的性质例如生物利用度和吸湿性。因此，本文提供了苯甲酸钠化合物和共形物的共晶，其中该共形物是如本文所述的式(I)化合物；包含这些化合物的组合物和试剂盒；制备它们的方法；以及共晶在治疗神经精神病症(例如精神分裂症、精神障碍、疼痛或阿尔茨海默病)或葡萄糖或脂质代谢紊乱(例如肥胖、糖尿病、高胆固醇血症、高脂血症或代谢综合征)和/或降低神经精神病症(例如精神分裂症、精神障碍、疼痛或阿尔茨海默病)或葡萄糖或脂质代谢紊乱(例如肥胖、糖尿病、高胆固醇血症、高脂血症或代谢综合征)的风险中的用途。在一个方面，本专利技术提供了苯甲酸钠化合物(例如苯甲酸钠)和共形物的共晶，其中该共形物为式(I)化合物：其中L为烷基、碳环基、C＝C、C＝C-C＝C、C≡C或不存在；A为烷基、碳环基、芳基或杂芳基；和X＝O或N-B，B是H、烷基、碳环基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，式(I)共形物具有下式：其中A如文中所述，且n为0、1或2。示例性式(I)共形物包括但不限于：(山梨酸),(反式肉桂酸)或(烟酸)。在另一方面，本专利技术提供了包含一种或多种本文所述的共晶和载体的组合物。在一些实施方案中，本文所述的组合物是药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的组合物是营养保健品组合物。在一些实施方案中，本文所述的组合物是健康食品。在一些实施方案中，本文所述的组合物是医疗食品。本文所述的任何组合物可包含有效量的如本文所述的共晶。本文描述的有效量可以是治疗有效量或预防有效量。在另一个方面，本专利技术提供了治疗和/或降低神经精神病症(例如精神分裂症、精神障碍、抑郁症、疼痛、阿尔茨海默病或痴呆)风险的方法，该方法包括向需要治疗的受试者给药有效量的任何共晶或包含如本文所述的共晶的组合物。在另一个方面，本专利技术提供了治疗肥胖、高血压、葡萄糖或脂质代谢紊乱和/或降低肥胖、高血压、葡萄糖或脂质代谢紊乱的风险的方法，例如该方法包括向需要治疗的受试者给药有效量的任何共晶体或包含如本文所述的共晶的组合物。目标神经精神病症可包括但不限于精神分裂症、精神障碍、阿尔茨海默病、痴呆、轻度认知障碍、良性健忘、闭合性头部外伤、孤独性谱群疾病、注意力缺陷伴多动障碍、强迫性障碍、抽动障碍、儿童学习障碍、经前期综合征、抑郁症、双相型障碍、焦虑性障碍、创伤后应激障碍、慢性疼痛、进食障碍、成瘾障碍、人格障碍、帕金森病、亨廷顿病或肌萎缩侧索硬化。目标葡萄糖或脂质代谢病症可包括但不限于肥胖症、高血压、糖尿病、高胆固性血症或高脂血症。在如本文所述的任何治疗方法中，所治疗的受试者可以是哺乳动物(例如人或非人哺乳动物)。例如，受试者可以是患有或怀疑患有如本文所述的目标疾病的人类患者。本专利技术的另一方面涉及包含盛装了本文所述的共晶或其组合物于其中容器的试剂盒。本文描述的试剂盒可包括单剂量或多剂量的共晶或组合物。该试剂盒可用于本专利技术的方法中。在一些实施方案中，该试剂盒还包括使用共晶或组合物的说明书。在另一个方面，本专利技术提供了本文所述的共晶和组合物，其用于治疗如本文所述的神经精神病症或葡萄糖或脂质代谢紊乱和/或降低如本文所述的神经精神病症或葡萄糖或脂质代谢紊乱的风险和/或用于制备用于治疗目标疾病的药物。在此阐述了本专利技术的一个或多个实施方案的细节。根据专利技术详述、实施例和权利要求，本专利技术的其他特征、目的和优点将显而易见。定义以下更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。化学元素是根据HandbookofChemistryandPhysics,75版内页的CAS版本元素周期表所定义，且总体来说具体官能团也根据其中所述而定义。此外，在ThomasSorrell，OrganicChemistry，UniversityScienceBooks，Sausalito，1999；Smith和March，March’sAdvancedOrganicChemistry，第5版，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，2001；Larock，ComprehensiveOrganicTransformations，VCHPublishers，Inc.，NewYork，1989；和Carruthers，SomeModernMethodsofOrganicSynthesis，第3版，CambridgeUniversityPress，Cambridge，1987中描述了有机化学的一般原则以及具体官能团和反应性。本专利技术不旨在通过本文描述的取代基的示例性列表以任何方式进行限制。本文所述的化合物可包含一个或多个不对称中心，并因此可以不同异构体形式存在，如对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述的化合物可为单一对映异构物、非对映异构体或几何异构体的形式，或可为立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。可通过本领域技术人员已知的方法将异构体从混合物中分离，包括手性高效液相色谱(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者可通过不对称合成制备优选的异构体。例如参见：Jacques等人，Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience，NewYork，1981)；Wilen等人，Tetrahedron33：2725(1977)；Eliel，StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw–Hill，NY，1962)；以及Wilen，TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutions第268页(E.L.Eliel，Ed.，Univ.ofNotreDamePress，NotreDame，IN1972)。本专利技术还包括本文所述的作为单个异构体的化合物，其基本不含其它异构体，或者包括作为不同异构体混合物的化合物。当列出一个数值范围时，其旨在涵盖在该范围内的所有数值和亚范围。例如，“C1–6”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1–6、C1–5、C1–4、C1–3、C1–2、C2–6、C2–5、C2–4、C2–3、C3–6、C3–5、C3–4、C4–6、C4–5和C5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.苯甲酸钠化合物和共形物的共晶，其中该共形物为式(I)化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.13 US 62/349,5781.苯甲酸钠化合物和共形物的共晶，其中该共形物为式(I)化合物：其中L为烷基、碳环基、C＝C、C＝C-C＝C、C≡C或不存在；A为烷基、碳环基、芳基或杂芳基；和X＝O或N-B，B是H、烷基、碳环基、芳基或杂芳基。2.根据权利要求1的共晶，其中苯甲酸钠化合物和共形物以1:10至10:1的分子比存在于共晶中。3.根据权利要求1或权利要求2的共晶，其中L为C＝C或C＝C-C＝C，且A为C1-C6烷基、芳基或杂芳基。4.根据权利要求3的共晶，其中L为C＝C-C＝C，A为甲基，且X为O。5.根据权利要求4的共晶，其中苯甲酸钠化合物和共形物以1:2的分子比存在于共晶中。6.根据权利要求5的共晶，其中该共晶具有基本上如图2所示的粉末X射线衍射图。7.根据权利要求4的共晶，其中苯甲酸钠化合物和共形物以1:1的分子比存在于共晶中。8.根据权利要求7的共晶，其中该共晶具有基本上如图6所示的粉末X射线衍射图，并且具有对应于熔点约430℃的吸热峰。9.根据权利要求7的共晶，其中该共晶具有基本上如图10所示的粉末X射线衍射图。10.根据权利要求3的共晶，其中L为C＝C，A为苯基，且X为O。11.根据权利要求10的共晶，其中苯甲酸钠化合物和共形物以1:2的分子比存在于共晶中。12.根据权利要求11的共晶，其中该共晶具有基本上如图14所示的粉末X射线衍射图，并且具有对应于熔点约410℃的吸热峰。13.根据权利要求3的共晶，其中L不存在，A为吡啶基，且X为O。14.根据权利要求13的共晶，其中苯甲酸钠化合物和共形物以1:1的分子比存在于共晶中。15.根据权利要求14的共晶，其中该共晶具有基本上如图19所示的粉末X射线衍射图，并且具有对应于熔点约405℃的吸热峰。16.组合物，其包含有效量的权利要求1-15中任一项的共晶和载体。17.根据权利要求16的组合物，其中该组合物为药物组合物、营养保健品组合物、健康食品或医疗食品。18.治疗受试者中神经精神病症或降低受试者中神经精神病症的风险的方法，所述方法包括给予需要治疗的受试者治疗有效量的权利要求1-15中任一项的共晶或权利要求16或权利要求17的组合物。19.根据权利要求18的方法，其中所述神经精神病症选自：精神分裂症、精神障碍、阿尔茨海默病、痴呆、轻度认知障碍、...

【专利技术属性】
技术研发人员：GE蔡，王景正，谢天岚，罗元均，
申请(专利权)人：心悦生医股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71