通过内皮糖蛋白拮抗作用使肿瘤对疗法敏感制造技术

本文描述了使受试者中的癌症敏感的方法，以及以下方法：治疗受试者中的癌症的方法、减缓受试者中癌症的进展的方法、降低受试者中癌症的严重程度的方法、预防受试者中的癌症复发的方法和/或降低受试者中癌症的复发可能性的方法。本发明专利技术进一步提供了以下方法：预防已用癌症疗法进行治疗的受试者中癌症的复发的方法，和/或降低已用癌症疗法进行治疗的受试者中癌症的复发可能性的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过内皮糖蛋白拮抗作用使肿瘤对疗法敏感关于联邦政府资助研究的声明本专利技术是在美国国立卫生研究院授予的基金No.CA108646的政府支持下完成的。美国政府对本专利技术享有一定的权利。
本专利技术涉及医药和癌症。
技术介绍
将本文引用的所有出版物以引用的方式整体并入，其程度如同将每个单独的出版物或专利申请具体且单独地指示为以引用的方式并入一样。下面的描述包括对于理解本专利技术可能有用的信息。这并不是承认本文提供的任何信息都是现有技术或与目前要求保护的专利技术相关，或者任何明确或隐含地引用的出版物都是现有技术。内皮糖蛋白(Endoglin，也称为CD105)最初被鉴定为在增殖的内皮细胞上表达的受体并导致血管的存活。因此，开发了一种内皮糖蛋白拮抗剂(即来自TraconPharmaceuticalsInc.的TRC105)，以用于杀死特别依赖于新脉管系统(vasculature)的肿瘤的目的。在本专利技术中，我们提供了通过联合CD105拮抗剂和各种治疗(包括但不限于化疗、放射疗法、激素疗法以及手术)来治疗癌症和肿瘤的方法、试剂盒和系统。
技术实现思路
结合系统、组合物和方法对如下实施方式及其方面进行描述和说明，其意在示例和说明，而并不对范围进行限制。本专利技术的多个实施方式提供了使有需要的受试者的癌症敏感的方法，所述方法包括：提供CD105拮抗剂；以及向所述受试者给予CD105拮抗剂，从而使所述癌症敏感。在多个实施方式中，所述方法进一步包括给予癌症疗法。在多个实施方式中，所述方法进一步包括：在给予所述CD105拮抗剂之前，对需要使癌症对癌症治疗敏感的受试者进行识别。在多个实施方式中，所述癌症为前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、肾细胞癌、黑素瘤、肉瘤、头颈癌、胶质母细胞瘤、或它们的组合。在多个实施方式中，所述癌症对放射和/或雄激素靶向疗法具有抗性。在多个实施方式中，所述癌症为前列腺癌。在多个实施方式中，CD105拮抗剂为特异性结合CD105的抗体或其抗原结合片段。在多个其它实施方式中，CD105拮抗剂为TRC105或其抗原结合片段。在多个实施方式中，所述癌症疗法为放疗、化疗、激素疗法或手术，或它们的组合。在多个实施方式中，通过给予所述CD105拮抗剂和所述癌症疗法来，对受试者进行治疗。本专利技术的多个实施方式提供了治疗有需要的受试者中的癌症的方法、减缓有需要的受试者中癌症的进展的方法、降低有需要的受试者中癌症的严重程度的方法、预防有需要的受试者中癌症的复发的方法和/或降低有需要的受试者中癌症的复发可能性的方法，所述方法包括：向所述受试者给予CD105拮抗剂，以及向所述受试者给予癌症疗法，从而治疗所述受试者中的所述癌症、减缓所述受试者中所述癌症的进展、降低所述受试者中所述癌症的严重程度、预防所述受试者中所述癌症的复发和/或降低所述受试者中所述癌症的复发可能性。在多个实施方式中，所述癌症为前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、肾细胞癌、黑素瘤、肉瘤、头颈癌、胶质母细胞瘤、或它们的组合。在多个实施方式中，所述癌症对放射和/或雄激素靶向疗法具有抗性。在多个其它实施方式中，所述癌症为前列腺癌。在多个实施方式中，所述CD105拮抗剂为特异性结合CD105的抗体或其抗原结合片段。在多个其它实施方式中，所述CD105拮抗剂为TRC105或其抗原结合片段。在多个实施方式中，所述癌症疗法为放疗、化疗、激素疗法或手术，或它们的组合。本专利技术的多个实施方式提供了预防已经用癌症疗法进行治疗的受试者中癌症的复发的方法和/或降低已经用癌症疗法进行治疗的受试者中癌症的复发可能性的方法，所述方法包括：向所述受试者给予CD105拮抗剂，以及给予后续的癌症疗法，从而预防所述癌症的复发和/或降低所述癌症的复发可能性。在多个实施方式中，所述癌症为前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、肾细胞癌、黑素瘤、肉瘤、头颈癌、胶质母细胞瘤、或它们的组合。在多个实施方式中，所述癌症对放射和/或雄激素靶向疗法具有抗性。在多个实施方式中，所述癌症为前列腺癌。在多个实施方式中，所述CD105拮抗剂为特异性结合CD105的抗体或其抗原结合片段。在多个实施方式中，所述CD105拮抗剂为TRC105或其抗原结合片段。在多个实施方式中，所述后续的癌症疗法为放疗、化疗、激素疗法或手术，或它们的组合。附图说明在参考的附图中对示例性的实施方式进行说明。本文公开的实施方式和附图意图被视为说明性的而非限制性的。图1描绘了根据本专利技术的多个实施方式，基质调控在肿瘤进展中起作用的实例。图2描绘了根据本专利技术的多个实施方式，雄激素消融疗法(androgenablationtherapy)可促进基质区室和上皮区室中CD105的表达。在低氧(2％O2)和指定的处理下，使人前列腺癌(PCa)上皮细胞与小鼠成纤维细胞以3D共培养进行生长。在72小时后，将细胞分离并通过所示的用于CD105表达的FACS进行评估。通过M1043(一种单克隆大鼠抗小鼠CD105抗体)或TRC105拮抗CD105下调了小鼠前列腺成纤维细胞和人前列腺癌上皮细胞中经恩杂鲁胺(enzalutamide)诱导的CD105细胞表面表达。图3描绘了根据本专利技术的多个实施方式，通过雄激素剥夺疗法上调了雄激素受体变体。图4描绘了根据本专利技术的多个实施方式，通过TRC105下调了雄激素受体变体和RNPC1(也称为RBM38)。恩杂鲁胺上调了RNPC1的表达。图5描绘了根据本专利技术的多个实施方式，通过TRC105以RNPC1依赖性方式使雄激素受体变体下调。RNPC1表达在前列腺癌上皮细胞和基质细胞中得以提高。图6描绘了根据本专利技术的多个实施方式，在CW22Rv1细胞中TRC105的剂量反应。图7描绘了根据本专利技术的多个实施方式，M1043(一种小鼠特异性CD105中和抗体，用作拮抗剂)与恩杂鲁胺联合治疗没有减少前列腺肿瘤异种移植物。组织重组人CW22Rv1/CAF原位(orthotropic)异种移植物具有减少的血管形成。图8A-图8B描绘了根据本专利技术的多个实施方式，TRC105用作用于前列腺癌细胞的放射敏化剂(sensitizer)。图8A)细胞周期分析证明了，在人前列腺上皮细胞系CW22Rv1中将放射与TRC105联合时，G2期(与DNA复制相关)缓慢上调。在各组内，左柱描绘G1；中间柱描绘S；以及右柱描绘G2。图8B)在4Gy放射和TRC105处理时，CW22Rv1(前列腺上皮细胞)的存活蛋白(存活素和全长PARP1)急剧下调。示出的所有研究为放射后5天和/或用TRC105处理5天。图9描绘了根据本专利技术的多个实施方式，TRC105用作用于前列腺癌细胞的紫杉烷类敏化剂。在存在不同浓度的TRC105的情况下，用不同浓度的多西他赛(docetaxel)对用于细胞死亡分析的PC3细胞进行处理。图10A-图10D描绘了根据本专利技术的多个实施方式，基质异质性(heterogeneity)对肿瘤促进能力而言是必要的。图10A)饼图说明了基于指定的标志物的细胞表面表达，所指定的基质成纤维细胞群体的相对比例，n>3。图10B)散点图表示由所指定的成纤维细胞群体和CW22Rv1组成的组织重组肿瘤的肿瘤体积。棒表示肿瘤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种使有需要的受试者中的癌症敏感的方法，所述方法包括：提供CD105拮抗剂；以及向所述受试者给予所述CD105拮抗剂，从而使所述癌症敏感。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.14 US 62/350,0171.一种使有需要的受试者中的癌症敏感的方法，所述方法包括：提供CD105拮抗剂；以及向所述受试者给予所述CD105拮抗剂，从而使所述癌症敏感。2.如权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括给予癌症疗法。3.如权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括在给予所述CD105拮抗剂之前，对需要使癌症对癌症治疗敏感的受试者进行识别。4.如权利要求1所述的方法，其中，所述癌症为前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、肾细胞癌、黑素瘤、肉瘤、头颈癌、胶质母细胞瘤，或它们的组合。5.如权利要求4所述的方法，其中，所述癌症对放射和/或雄激素靶向疗法具有抗性。6.如权利要求4所述的方法，其中，所述癌症为前列腺癌。7.如权利要求1所述的方法，其中，所述CD105拮抗剂为特异性结合CD105的抗体或其抗原结合片段。8.如权利要求1所述的方法，其中，所述CD105拮抗剂为TRC105或其抗原结合片段。9.如权利要求2所述的方法，其中，所述癌症疗法为放疗、化疗、激素疗法或手术，或它们的组合。10.如权利要求2所述的方法，其中，通过给予所述CD105拮抗剂和所述癌症疗法对所述受试者进行治疗。11.一种治疗有需要的受试者中的癌症的方法、减缓有需要的受试者中癌症的进展的方法、降低有需要的受试者中癌症的严重程度的方法、预防有需要的受试者中癌症的复发的方法和/或降低有需要的受试者中癌症的复发可能性的方法，所述方法包括：向所述受试者给予CD105拮抗剂；以及向所述受试者给予癌症疗法，从而治疗所述受试者中的所述癌症、减缓所述受试者中所述癌症的进展、降低所述受试者中所述癌症的严重程度、预防所述受试者...

【专利技术属性】
技术研发人员：尼尔·博米克，贝瑟尼·史密斯，维罗妮卡·普兰西奥，阿尼沙·马达夫，
申请(专利权)人：西达赛奈医疗中心，
类型：发明
国别省市：美国,US