含羧甲基罗丹宁结构的查尔酮类化合物的应用制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)所示的含羧甲基罗丹宁结构的查尔酮类化合物或其药学上可接受的盐作为PTP1B抑制剂，在制备预防、延缓或治疗由PTP1B介导的疾病的药物中的应用；

【技术实现步骤摘要】
含羧甲基罗丹宁结构的查尔酮类化合物的应用
本专利技术属于含羧甲基罗丹宁结构的查尔酮类化合物的应用领域，具体涉及含羧甲基罗丹宁结构的查尔酮类化合物或其药学上可接受的盐作为PTP1B抑制剂，在制备预防、延缓或治疗由PTP1B介导的疾病的药物中的应用。
技术介绍
II型糖尿病是一种常见的代谢紊乱疾病，其特征是外周对胰岛素产生抵抗作用，在分子水平表现为胰岛素与胰岛素受体结合后信号转导缺失。蛋白酪氨酸的磷酸化水平是细胞内信号转导的重要调节因素，它由蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase,PTK)和蛋白酪氨酸磷酸酶(proteintyrosinephosphatase,PTP)共同调控。近年研究发现，蛋白酪氨酸磷酸酶1B可以专一地水解蛋白质中磷酸化酪氨酸上的磷酸基团，在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用。在胰岛素激活的信号传导通路中，胰岛素(Insulin)与胰岛素受体(InsulinReceptor，IR)ɑ链的结合，使IR自身及胰岛素受体底物(InsulinReceptorSubstrate，IRS)磷酸化，进而激活磷脂酰激醇3激酶(Phosphatidylinositol3Kinase，PI3K)通路，促进葡萄糖转运蛋白的转录与翻译，并引导葡萄糖转运蛋白从细胞质向细胞膜转移，最终促进细胞对葡萄糖的吸收。在这整个信号转导过程中，PTP1B可以把磷酸化的IR、IRS去磷酸化，终止胰岛素激活的信号通路。另外，PTP1B在体内过度表达，还会造成瘦素受体不能对瘦素应答而引起肥胖症。敲除PTP1B基因，或运用反义核苷酸(ASO)抑制体内PTP1B蛋白及mRNA的表达，不仅可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性，而且能明显降低肥胖症的患病几率。从上述研究结果可以看出，PTP1B在胰岛素信号和瘦素信号传导中起负性调节作用，它的过度表达会引起PTP1B催化活性的增高，从而导致胰岛素信号和瘦素信号传导受损，成为II型糖尿病和肥胖症的致病因素。PTP1B特异性抑制剂极有希望成为有效地治疗由胰岛素抵抗导致的II型糖尿病和肥胖症的药物。到目前为止，已经发现了大量的高效、高选择性的小分子抑制剂，很多化合物对PTP1B的抑制活性已经达到了纳摩尔级。然而，令人遗憾的是，这些化合物本身具有较高的负电荷，在生物体内主要以负离子的形式存在，不利于透过细胞膜，导致生物利用度差；有些抑制剂对不同的PTPase的选择性不好，不利于有效作用于特定的PTPase靶点。这些因素限制了它们被开发成为有治疗价值的药物。寻求有效性、特异性和药学性质之间的平衡，是研究和开发小分子PTP1B抑制剂作为口服抗糖尿病药物所面临的巨大挑战。中国CN102391269A公开了一种含3-羧烷基罗丹宁衍生物的抗菌化合物，该化合物结构式如下所示；其中，R6为氢原子、低级烷基、卤素、氨基、羟基、烷氧基、硝基，E为烷基或者芳基。上述化合物通过实验证明具有抗菌活性，其抗菌谱广，对革兰氏阳性菌表现出显著的抗菌活性，比目前常用的诺氟沙星有更好的抑菌效果，可以在制备治疗抗菌药物及治疗细菌感染上应用，但尚未发现具有其他活性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种如通式(I)所示的含羧甲基罗丹宁结构的查尔酮类化合物或其药学上可接受的盐的应用，具体是作为PTP1B抑制剂，在制备预防、延缓或治疗由PTP1B介导的疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗和/或预防II型糖尿病和肥胖症的药物中的应用，以解决现有PTP1B抑制剂类化合物本身具有较高的负电荷，在生物体内主要以负离子的形式存在，不利于透过细胞膜，导致生物利用度差，以及对不同的PTPase的选择性不好，不利于有效作用于特定的PTPase靶点的技术难题；其中，R1为C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、取代的苄氧基、H、卤素、NO2、NH2、OH、SH、CN；R2为H、C1～8烷基、芳烷烃；n为1～10；A、B-环为苯环、萘环、芳基、杂芳基、杂环烷基，每个基团都任选被1、2或3个独立地卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C4卤代烷基、C1～C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1～C6)烷基、N(C1～C6)烷基(C1～C6)烷基的基团取代。本专利技术通过实验发现通式(I)提供的化合物对PTP1B具有较高的亲和力和抑制活性，部分化合物抑制PTP1B的抑制活性明显高于齐墩果酸阳性对照药物，具备进一步开发为新型PTP1B抑制剂的潜力，因此该类化合物或其药学上可接受的盐可作为PTP1B抑制剂，在制备预防、延缓或治疗由PTP1B介导的疾病的药物中应用，特别是在制备治疗和/或预防II型糖尿病和肥胖症的药物中的应用。对于本专利技术的通式(I)化合物结构中含有不对称碳，且本专利技术中的一些化合物可含有一个或多个不对称中心，其包括消旋体或光学活性体；另外，分子结构中存在顺反异构时，其包括顺式、反式或其混合物。虽然通式(I)为以立体化学显示，但本专利技术包括此类光学异构体和非对映体，以及外消旋体和拆分的R或S立体异构体，R、S立体异构体的其他混合物和他们药学上可接受的盐。本专利技术所用“药学上可接受的盐”包括领域技术人员用已知方法易于制备的任何盐；这些衍生和生成的化合物可对动物和人给药，不具有毒性作用，该化合物可以为具有活性的药物，也可为前体药物。作为本专利技术的优选，所述通式(I)的化合物为如下化合物：2-(Z)-5-(4-((E)-3-萘基-3-氧代-1-丙烯基)苯亚甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮-3-基)乙酸、2-(Z)-5-(4-((E)-3-(3-溴苯基)-3-氧代-1-丙烯基)苯亚甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮-3-基)乙酸、2-(Z)-5-(4-((E)-3-(3-氯苯基)-3-氧代-1-丙烯基)苯亚甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮-3-基)乙酸、2-(Z)-5-(4-((E)-3-(2,4-二氯苯基)-3-氧代-1-丙烯基)苯亚甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮-3-基)乙酸、2-(Z)-5-(4-((E)-3-(2,4-二氯苯基)-3-氧代-1-丙烯基)苯亚甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮-3-基)丙酸、2-(Z)-5-(4-((E)-3-(2,4-二氯苯基)-3-氧代-1-丙烯基)苯亚甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮-3-基)丁酸、2-(Z)-5-(4-((E)-3-(2,4-二氯苯基)-3-氧代-1-丙烯基)苯亚甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮-3-基)戊酸、2-(Z)-5-(4-((E)-3-(2,4-二氯苯基)-3-氧代-1-丙烯基)苯亚甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮-3-基)己酸、(S)-2-(Z)-5-(4-((E)-3-(2,4-二氯苯基)-3-氧代-1-丙烯基)苯亚甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮-3-基)-3-苯基丙酸、(S)-2-((Z)-5-(4-((E)-3-(2-氟苯基)-3-氧代-1-丙烯基)苯亚甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮-3-基)-3-苯基丙酸、(S)-2-((Z)-5-(4-((E)-3-(4-氟苯基)-3-氧代-1-丙烯基)苯亚甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮-3-基)-3-苯基丙酸、(S)-2-((Z)-5-(4-((E)-3-(2-氯苯基)-3-氧代-1-丙烯基)苯亚甲基)2-硫代-4-噻唑烷酮-3-基)-3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)所示的含羧甲基罗丹宁结构的查尔酮类化合物或其药学上可接受的盐作为PTP1B抑制剂，在制备预防、延缓或治疗由PTP1B介导的疾病的药物中的应用；

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的含羧甲基罗丹宁结构的查尔酮类化合物或其药学上可接受的盐作为PTP1B抑制剂，在制备预防、延缓或治疗由PTP1B介导的疾病的药物中的应用；其中，R1为C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、取代的苄氧基、H、卤素、NO2、NH2、OH、SH、CN；R2为H、C1～8烷基、芳烷烃；n为1～10；A、B-环为苯环、萘环、芳基、杂芳基、杂环烷基，每个基团都任选被1、2或3个独立地卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C4卤代烷基、C1～C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1～C6)烷基、N(C1～C6)烷基(C1～C6)烷基的基团取代。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，在制备治疗和/或预防II型糖尿病和肥胖症的药物中的应用。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述通式(I)的化合物为如下化合物：2-(Z)-5-(4-((E)-3-萘基-3-氧代-1-丙烯基)苯亚甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮-3-基)乙酸、2-(Z)-5-(4-((E)-3-(3-溴苯基)-3-氧代-1-丙烯基)苯亚甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮-3-基)乙酸、2-(Z)-5-(4-((E)-3-(3-氯苯基)-3-氧代-1-丙烯基)苯亚甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮-3-基)乙酸、2-(Z)-5-(4-((E)-3-(2,4-二氯苯基)-3-氧代-1-丙烯基)苯亚甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮-3-基)乙酸、2-(Z)-5-(4-((E)-3-(2,4-二氯苯基)-3-氧代-1-丙烯基)苯亚甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮-3-基)丙酸、2-(Z)-5-(4-((E)-3-(2,4-二氯苯基)-3-氧代-1-丙烯基)苯亚甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮-3-基)丁酸、2-(Z)-5-(4-((E)-3-(2,4-二氯苯基)-3-氧代-1-丙烯基)苯亚甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮-3-基)戊酸、2-(Z)-5-(4-((E)-3-(2,4-二氯苯基)-3-氧代-1-丙烯基)苯亚甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮-3-基)己酸、(S)-2-(Z)-5-(4-((E)-3-(2,4-二氯苯基)-3-氧代-1-丙烯基)苯亚甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮-3-基)-3-苯基丙酸、(S)-2-((Z)-5-(4-((E)-3-(2-氟苯基)-3-氧代-1-丙烯基)苯亚甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮-3-基)-3-苯基丙酸、(S)-2-((Z)-5-(4-((E)-3-(4-氟苯基)-3-氧代-1-丙烯基)苯亚甲基)-2-硫代-4-噻唑烷酮-3-基)-3-苯基丙酸、(S)-2-((Z)-5-(4-((...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙良鹏，朴虎日，徐丽丽，
申请(专利权)人：延边大学，
类型：发明
国别省市：吉林,22