抗微生物化合物及其使用方法技术

提供了用于治疗微生物感染的化合物、药物组合物和方法。该化合物当与一种或多种抗微生物剂共同给予时，可以增强一种或多种抗微生物剂的治疗效果。该化合物具有抗病毒特性。本申请提供了包含该化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。该药物组合物可进一步包括至少一种抗生素，例如庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素、新霉素、壮观霉素、新毒胺或其任何组合。该化合物和组合物可用于治疗或预防微生物感染。

Antimicrobial Compounds and Their Application

Compounds, pharmaceutical compositions and methods for treating microbial infections are provided. When given together with one or more antimicrobial agents, the compound can enhance the therapeutic effect of one or more antimicrobial agents. The compound has antiviral properties. The present application provides a pharmaceutical composition comprising the compound and a pharmaceutically acceptable carrier. The pharmaceutical composition may further include at least one antibiotic, such as gentamicin, amikacin, kanamycin, neomycin, spectinomycin, neotoxamine or any combination thereof. The compounds and compounds can be used to treat or prevent microbial infections.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗微生物化合物及其使用方法
本专利技术总体上涉及治疗微生物感染的方法。
技术介绍
自人类存在以来，传染病一直是死亡的主要原因，而细菌感染在这一医学挑战中起着主要角色。近几十年来，医院感染和抗生素抗性细菌相关感染已成为医学领域的主要挑战。人们的注意力集中在ESKAPE病原体(ESKAP为屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和肠杆菌属物种(Enterobacterspp.)的拉丁名的首字母缩略字)，它们在感染毒力方面的良好适应性或者在抵抗治疗方面的多重抗药性使得治疗选择非常有限(Khan等,FrontMicrobiol.,7:174(2016))。抗性机制的快速发展使得新药在使用后的短时间内就变得不那么有效。由于低利润率导致的药物抗生素供应减少只不过使这种情况变得更糟(Butler等,TheJournalofantibiotics,66(10):571-591(2013))。可以预见，在不远的未来，将出现更多抗性细菌，并且针对细菌的强效抗微生物剂的缺乏将成为主要威胁(Tommasi等,NatRevDrugDiscov.,14(8):529-42(2015))。因此需要新的针对细菌的抗微生物剂/治疗方法。抗生素抗性是细菌感染的主要问题。人们已经致力于开发用于细菌生长抑制的新化合物。但是，过去几十年来没有取得重大成就。抗生素抗性细菌的当前治疗选择仍然依赖于几种二线或三线抗生素的组合效应。仍然需要更好的治疗选择。因此，本专利技术的一个目的是提供具有抗微生物活性的化合物。本专利技术的另一个目的是提供增强现有抗生素的抗微生物作用的化合物。本专利技术的另一个目的是提供用于治疗细菌感染的组合物。本专利技术的又一个目的是提供治疗患有微生物感染的受试者的方法。本专利技术的再一个目的是提供具有抗菌活性的化合物，其可用于对抗抗药性细菌感染。
技术实现思路
本专利技术公开了用于例如治疗微生物感染、消毒表面、增加抗生素功效和降低细菌毒力的化合物、组合物和方法。一些形式提供了具有抗微生物特性的化合物，包括化合物2-4、6-7、10、13、15、17-20、22、24-25、27-31、34-37、42、44、48-50、52-53、56、60、62-63、69、80-82和87，如下文进一步公开。在一些形式中，本专利技术的化合物当与一种或多种抗微生物剂共同施用时，能增强该一种或多种抗微生物剂的治疗效果。在其他形式中，本专利技术的化合物具有抗毒力性质，该抗毒力性质以hla启动子lux报告基因测定中的阻遏和以色素的生成的抑制来测量。本专利技术提供了在药学上可接受的载体中包含本文公开的化合物的的药物组合物。优选的化合物包括化合物2-4、6-7、10、13、15、17-20、22、24-25、27-31、34-37、42、44、48-50、52-53、56。在这种形式中，药物组合物可进一步包含至少一种抗生素，例如庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素、新霉素、壮观霉素、新毒胺或其任何组合。可以将本专利技术化合物配制成清洁制剂。清洁制剂对于家庭清洁应用(例如，硬质表面如地板、台面、浴盆、餐具，以及较软的布料如衣服、海绵、纸巾等)、个人护理应用(例如洗剂、沐浴露、肥皂、洗发水、擦拭巾)以及工业和医院应用(例如，器械、医疗器械、手套的消毒)是十分有效的。本专利技术还公开了治疗或预防由微生物(例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、单核细胞增生李斯特氏菌(Listeriamonocytogenes)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderiacepacia)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae))引起的微生物感染或者对污染了微生物的表面进行消毒的方法。该方法包括向有需要的受试者给予有效量的式2-4、6-7、10、13、15、17-20、22、24-25、27-31、34-37、42、44、48-50、52-53、56、60、62-63、69、80-82和87中任一式所示的化合物中的一种或多种化合物。在一些形式中，该方法还包括给予有效量的至少一种抗生素，例如庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素、新霉素、壮观霉素、新毒胺或其任何组合。抗生素可以分开给予、同时给予或依次给予。在优选的形式中，分开给予、同时给予或依次给予的一种或多种抗微生物剂(包括一种或多种抗生素)的量，可小于该一种或多种抗微生物剂(包括一种或多种抗生素)当给予未接受所公开的化合物的患者或动物时的治疗有效剂量或治疗最佳剂量。公开了由式I表示的化合物其中X和Y独立地为O、S或NR10；其中Z为O，S，CR11R12或NR13；其中R1、R2、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15独立地为不存在、氢、-C(O)R18、-C(W)NR19R20或者取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂烷基、烷芳基、卤素、烷基杂芳基、-NR16R17；其中R16和R17独立地为氢、取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂烷基、烷芳基或烷基杂芳基；其中R18为氢、羟基或者取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷氧基、杂环基、环烯基、杂环烯基、芳基、芳氧基、杂芳基、芳烷基、杂烷基、烷芳基或烷基杂芳基；其中W为O、S或NR21；其中R19、R20和R21独立地为氢或者取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂烷基、烷芳基或烷基杂芳基；其中A为双键或单键；并且当A为双键时，R15不存在。在一些形式中，该化合物可以为其中R1为-O-R4、-NR5R8或-CH2-R5；R2为卤素、不存在、-O-CH3或-O-CH2-CH3；R9为–COOH、-CH2-COOH、-CH2-O-CH3或-CH2-CH2-O-CH3；R4为-CH2-R5或-CO-R5；R5为R6为卤素或不存在；R7为卤素或不存在。在该化合物的一些形式中，R1位于选自2、3、4、5和6的位置。在一些形式中，R6位于4位。在一些形式中，R7位于2或6位。在一些形式中，R2位于3、4或5位。在一些形式中，R6位于4位，R7位于2或6位，R2位于3或5位。在一些形式中，该化合物为其中R1为-O-R4、-NR5R8或-CH2-R5；R2为卤素、不存在、-O-CH3或-O-CH2-CH3；R3为-COOH或-CH2-COOH；R4为-CH2-R5或-CO-R5；R5为R6为卤素或不存在；R7为卤素或不存在。在一些形式中，R1位于选自2、3、4、5和6的位置。在一些形式中，R6位于4位。在一些形式中，R7位于2或6位。在一些形式中，R2位于3、4或5位。在一些形式中，R6位于4位，R7位于2或6本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗受试者的微生物感染的组合物，其特征在于，所述组合物包含药学上可接受的载体和有效量的式I表示的化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.14 US 62/3498231.一种用于治疗受试者的微生物感染的组合物，其特征在于，所述组合物包含药学上可接受的载体和有效量的式I表示的化合物，式I其中X和Y独立地为O、S或NR10；其中Z为O、S、CR11R12或NR13；其中R1、R2、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15独立地为不存在、氢、-C(O)R18、-C(W)NR19R20、或者取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂烷基、烷芳基、卤素、烷基杂芳基、-NR16R17；其中R16和R17独立地为氢、取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂烷基、烷芳基或烷基杂芳基；其中R18为氢、羟基、或者取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷氧基、杂环基、环烯基、杂环烯基、芳基、芳氧基、杂芳基、芳烷基、杂烷基、烷芳基或烷基杂芳基；其中W为O、S或NR21；其中R19、R20和R21独立地为氢或者取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂烷基、烷芳基或烷基杂芳基；其中A为双键或单键；并且其中当A为双键时R15不存在，其中所述有效量的所述化合物可有效抑制微生物中的二氢叶酸还原酶。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述化合物为式II，其中R1为-O-R4、-NR5R8或-CH2-R5；R2为卤素、不存在、-O-CH3或-O-CH2-CH3；R9为–COOH、-CH2-COOH、-CH2-O-CH3或-CH2-CH2-O-CH3；R4为-CH2-R5或-CO-R5；R5为；R6为卤素或不存在；R7为卤素或不存在。3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，R1位于选自2、3、4、5和6的位置；任选地，R6位于4位；任选地，R7位于2或6位；并且任选地，R2位于3、4或5位。4.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述化合物为式IIA其中R1为-O-R4、-NR5R8或-CH2-R5；R2为卤素、不存在、-O-CH3或-O-CH2-CH3；R3为-COOH或-CH2-COOH；R4为-CH2-R5或-CO-R5；R5为；R6为卤素或不存在；R7为卤素或不存在。5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，R1位于选自2、3、4、5和6的位置；任选地，R6位于4位；任选地，R7位于2或6位；并且任选地，R2位于3、4或5位。6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其特征在于，所述化合物选自化合物2-4、6-7、10、13、15、17-20、22、24-25、27-31、34-37、42、44、48-50、52-53、56、60、62-63、69、80-82和87。7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含治疗有效量的抗生素。8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述抗生素选自庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素、新霉素、壮观霉素、新毒胺及其组合。9.根据权利要求7或8中任一项所述的组合物，其特征在于，所述抗生素的所述治疗有效量小于当不存在所述组合物时给予受试者的所述抗生素的治疗有效剂量或治疗最佳剂量。10.一种治疗受试者的微生物感染的方法，其特征在于，所述方法包括给予所述受试者根据权利要求1-9中任一项所述的组合物，其中所述微生物感染是由一种或多种微生物引起的，并且所述组合物可有效抑制引起所述感染的至少一种所述微生物中的二氢叶酸还原酶。11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，引...

【专利技术属性】
技术研发人员：高一村，任宪章，高鹏，余皓婷，
申请(专利权)人：港大科桥有限公司，
类型：发明
国别省市：中国香港,81