苯并噻唑两亲物制造技术

本文尤其公开了用于增加神经元中的棘密度，以及用于治疗神经元疾病和癌症的化合物与方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯并噻唑两亲物相关申请的交叉引用本申请要求2016年1月5日提交的美国临时申请号62/274,907的权益，该临时申请全文以引用方式并入本文用于所有目的。关于在联邦政府资助的研究开发下完成的专利技术的权利的声明本专利技术是在美国国立卫生研究院授予的批准号AG005131和GM074240的政府支持下完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。
技术介绍
树突复杂性、突触发生以及神经元的整体适当发育和功能受到诸如脑源性神经营养因子(BDNF)的生长因子的调节。雌激素(特别是雌二醇)是已知能够提高啮齿动物树突棘密度的小分子的一个实例，并且已经被证实可以改善人的认知能力。但遗憾的是，有充分的证据显示，雌激素疗法会产生有害的长期影响(例如，患上癌症、中风和心脏病的风险增加)，所以将其普遍用于治疗神经元疾病行不通。本文尤其公开了对本领域中的这些问题和其他问题的解决方案。
技术实现思路
在一个方面，提供了具有式(I)的化合物：(I)。R1独立地为卤素、-CX13、-CHX12、-CH2X1、-OCX13、-OCHX12、-OCH2X1、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。R2独立地为卤素、-CX23、-CHX22、-CH2X2、-OCX23、-OCHX22、-OCH2X2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。符号X1和X2独立地为卤素。符号z1和z2独立地为0至4的整数。符号n为1至20的整数。在另一个方面，提供了一种复合物(例如体外复合物)，它包含与具有式(II)的化合物非共价结合的肌成束蛋白：符号Y为-NR3-或-S-。R1独立地为卤素、-CX13、-CHX12、-CH2X1、-OCX13、-OCHX12、-OCH2X1、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。R2独立地为卤素、-CX23、-CHX22、-CH2X2、-OCX23、-OCHX22、-OCH2X2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。R3为氢，或者取代或未取代的C1-C6烷基。符号X1和X2独立地为卤素。符号z1和z2独立地为0至4的整数。符号n为1至12的整数。在一个方面，提供了具有下式的化合物：在一个方面，提供了一种药物组合物，该组合物包含药学上可接受的赋形剂和如本文所述的化合物(包括多个实施方案)。在一个方面，提供了一种在有需要的受试者中增加树突棘形成、增加树突棘密度或改善树突棘形态的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的如本文所述(例如式I)的化合物(包括多个实施方案)。在另一个方面，提供了一种调节肌成束蛋白活性的方法，该方法包括使肌成束蛋白与有效量的具有式(II)的化合物(包括多个实施方案)接触。在另一个方面，提供了一种与肌成束蛋白结合的方法，该方法包括使肌成束蛋白与有效量的具有式(II)的化合物(包括多个实施方案)接触。在一个方面，提供了一种治疗需要此治疗的患者中的癌症的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的化合物，其中该化合物具有式(II)(包括多个实施方案)。在一个方面，提供了一种治疗需要此治疗的患者中的神经元疾病的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的化合物，其中该化合物具有式(II)(包括多个实施方案)。附图说明图1.苯并噻唑两亲物(BAM)(1-3)的结构，这些化合物与母体化合物BTA-EG6相比，表现出降低的疏水性与氢键合能力。图2.制备BAM1-3的合成方案。所有合成步骤的缩写如下：碳酸钾(K2CO3)，碘化钾(KI)，氢氧化钾(KOH)，离子液体或1-戊基-3-甲基咪唑鎓溴化物([pmIm]Br)，微波(MW)，四氢呋喃(THF)，间氯过氧苯甲酸(mCPBA)，二氯甲烷(DCM)，三氟乙酸酐(TFAA)，氢氧化钠(NaOH)，甲醇(MeOH)，氢化钠(NaH)，二甲基甲酰胺(DMF)，17-碘-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷-1-醇(EG6-I)。图3A至图3D.BAM1-3和BTA-EG6的物理性质和毒性性质。(图3A)BAM1-3和BTA-EG6在水、辛醇或脂质体水性溶液中的荧光发射性质。(图3B)SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞的活力作为BTA-EG6或BAM1-3的浓度增加的函数。(图3C)包含BAM1-3和BTA-EG6的多项参数的表，这些参数包括：计算的疏水性参数、测得的膜分配性质，以及在SH-SY5Y细胞中的IC50毒性值。logP值是由MolinspirationsCheminformatics软件计算得到的。SASA值是用PyMOL计算的。(图3D)来自细胞中部的代表性z-切片荧光显微照片，显示了BTA-EG6和BAM1-3在分化的SH-SY5Y细胞中的细胞内化程度。比例尺为25μm。图4.在用1μM或5μM的BTA-EG4、BTA-EG6和BAM1-3给药后，分化的SH-SY5Y细胞中RasGRF1的相对表达水平。将相对RasGRF1(145kDa)与未经处理的细胞进行比较，并且将所有样品相对于上样的对照β-微管蛋白(55kDa)进行归一化。数据以平均值±SEM表示，对于每种浓度，n＝3或更大的数。如通过未配对t检验确定，与未经处理的细胞相比，*,p<0.05。与未经处理的细胞相比，**,p<0.01。图5A至图5B.在大鼠原代海马神经元中观察到的BTA-EGx和BAM1-3的棘生成(Spinogenic)性质。(图5A)与对照(0.1％DMSO)相比，在BTA-EGx和BAM1-3作用下的代表性棘节段(23微米)。(图5B)与对照相比，在所有化合物作用下每微米神经元上的棘数量的定量表示。数据以平均值±SEM表示本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.05 US 62/274,9071.一种具有式(I)的化合物：其中R1独立地为卤素、-CX13、-CHX12、-CH2X1、-OCX13、-OCHX12、-OCH2X1、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；R2独立地为卤素、-CX23、-CHX22、-CH2X2、-OCX23、-OCHX22、-OCH2X2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；X1和X2独立地为卤素；z1和z2独立地为0至4的整数；并且n为1至12的整数。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为取代或未取代的烷基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为取代或未取代的烷基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中z1为0或1。7.根据权利要求1所述的化合物，其中z1为0。8.根据权利要求1所述的化合物，其中z2为0。9.根据权利要求1所述的化合物，其中n为3至8。10.根据权利要求1所述的化合物，其中n为3至5。11.根据权利要求1所述的化合物，具有下式：12.一种具有下式的化合物：13.一种体外复合物，其包含与具有式(II)的化合物非共价结合的肌成束蛋白：其中Y为-NR3-或-S-；R1独立地为卤素、-CX13、-CHX12、-CH2X1、-OCX13、-OCHX12、-OCH2X1、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；R2独立地为卤素、-CX23、-CHX22、-CH2X2、-OCX23、-OCHX22、-OCH2X2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂芳基；R3为氢，或者取代或未取代的C1-C6烷基；X1、X2和X3独立地为卤素；z1为0至3的整数；z2为0至4的整数；并且n为1至12的整数。14.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和权利要求1的化合物。15.一种在有需要的受试者中增加树突棘形成、增加树突棘密度或改善树突棘形态的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1至12中任一项的化合物。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述方法用于增加树突棘密度。17.一种与肌成束蛋白结合的方法，所述方法包括使所述肌成束蛋白与有效量的具有式(II)的化合物接触：其中Y为-NR3-或-S-；R1独立地为卤素、-CX13、-CHX12、-CH2X1、-...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·杨，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国,US