2,4-噻唑烷二酮类化合物K145在制备治疗糖尿病药物的用途制造技术

本发明专利技术公开了2,4‑噻唑烷二酮类化合物K145在制备治疗糖尿病药物的用途，通过行腹腔注射和灌胃给予糖尿病ob/ob和db/db小鼠K145干预，检测发现两组糖尿病小鼠空腹血糖明显降低，外周组织胰岛素耐受增强，肝脏组织葡萄糖输出能力增强，肝糖异生相关基因PEPCK和G6Pase表达降低，肝细胞中添加K145后，肝细胞胰岛素信号分子Akt的磷酸化水平升高，肝糖异生相关基因表达降低。本发明专利技术通过进行实验动物的降血糖实验，说明该化合物对糖尿病小鼠有良好的降血糖作用。

【技术实现步骤摘要】
2,4-噻唑烷二酮类化合物K145在制备治疗糖尿病药物的用途
本专利技术属于医药制剂领域，尤其涉及2,4-噻唑烷二酮拟似物在制备治疗糖尿病的药物的用途。
技术介绍
随着生活水平不断提高，人类糖尿病的发病率逐年递增，糖尿病已经成为继心血管疾病和癌症之后威胁人类健康的第三大杀手。国际世界卫生组织2017年报道糖尿病患病人数从1980年的1.08亿增加到2014年的4.22亿，全球18岁以上成人糖尿病患病率从1980年的4.7％增加到2014年的8.5％，中等收入和低收入国家的糖尿病患病率上升速度更快，糖尿病是失明、肾衰竭、心脏病、中风以及下肢截肢的主要原因。2015年，有近160万人死于糖尿病，220万人死于由高血糖引起的其他疾病。世界卫生组织预测，2023年糖尿病将成为第七位主要致死原因。可见，糖尿病严重危害人类的健康，有效治疗糖尿意义重大。K145是一种噻唑烷二酮的拟似物，最初开发是作为肿瘤靶向基因鞘氨醇激酶2(sphingosinekinase2,SphK2)的一种选择性抑制剂，能够有效减小接种于裸鼠的U973细胞肿瘤的体积，体外细胞实验也证明K145能够有效抑制多种癌细胞的增殖。作为噻唑环的药物来说，在代谢性疾病领域得到最广泛应用的是噻唑酮类，如罗格列酮，其作为新一代的抗糖尿病药物，于1999年在美国上市，至2002年已经超越人工胰岛素成为全球销售第一的降糖产品。作为噻唑烷二酮类的拟似物，K145除被发现具有明显的抗癌效果，其在糖尿病治疗方面的作用未见报道。
技术实现思路
为了解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供一种2,4-噻唑烷二酮类化合物K145在制备治疗糖尿病药物的用途，克服现有技术中K145只应用于抗癌药的局限性问题。本专利技术的技术方案是：2,4-噻唑烷二酮类化合物K145在制备治疗糖尿病药物的用途，该化合物结构式为：一种治疗糖尿病的药物，其活性成分为2,4-噻唑烷二酮类化合物K145，加入药学可接受的辅料按常规方法制成各种剂型。本专利技术的有益效果为：通过行腹腔注射和灌胃给予糖尿病ob/ob和db/db小鼠K145干预，检测发现两组糖尿病小鼠空腹血糖明显降低，外周组织胰岛素耐受增强，肝脏组织葡萄糖输出能力增强，肝糖异生相关基因PEPCK和G6Pase表达降低，肝细胞中添加K145后，肝细胞胰岛素信号分子Akt的磷酸化水平升高，肝糖异生相关基因表达降低。本专利技术通过进行实验动物的降血糖实验，说明该化合物对糖尿病小鼠有良好的降血糖作用。附图说明图1为6-7周龄糖尿病ob/ob雄性小鼠腹腔注射DMSO(对照组)和K145(处理组)后小鼠代谢指标；其中A为空腹血糖，B为空腹胰岛素，C为HOMO-IR，D为葡萄糖耐量，E为胰岛素耐量；*表示与ob/ob对照组在处理的相同时间点相比p<0.05；图2为6-7周龄34-37g的糖尿病db/db雄性小鼠灌胃DMSO(对照组)和K145干预造模组(处理组)代谢指标；其中A为空腹血糖，B为空腹胰岛素，C为HOMO-IR，D为葡萄糖耐量，E为胰岛素耐量；*表示与ob/ob对照组在处理的相同时间点相比p<0.05；图3为K145干预后小鼠肝脏组织葡萄糖输出能力，图A为ob/ob小鼠，图B为db/db小鼠，对照组为腹腔或者灌胃DMSO组的小鼠，处理组为腹腔或者灌胃K145组的小鼠。*表示与ob/ob对照组在处理的相同时间点相比p<0.05。具体实施方式下面结合附图和具体实施例对本专利技术进一步详细的说明。实施例12,4-噻唑烷二酮类化合物K145加入药学可接收的辅料按常规方法制成各种剂型，如各种规格的液体注射剂，粉针注射剂，注射用乳剂，片剂，丸剂，胶囊剂，膏剂，霜剂，贴剂，擦剂，粉剂，喷雾剂，植入剂，滴剂，栓剂，软膏剂，糖果剂等。给药途径包括各种给药途径：口服给药，注射给药，植入给药，腔内给药，舌下给药，肛门给药，透皮给药，内外敷等。为了证明本实验专利技术的技术手段、目的以及实验效果，下面结合具体实验例，进一步阐述本专利技术。实验例1：本专利技术目标化合物对ob/ob糖尿病小鼠的影响动物分组处理及检测指标：6-7周龄糖尿病ob/ob小鼠，雄性，体重35-40g(由南京大学南京生物医药研究院提供)，自由饮水进食，随机分为DMSO干预对照组和K145干预造模组，腹腔注射连续给药17d，每天1次，给药剂量15mg/kg。腹腔一次性注射0.75IU/kg体重的胰岛素行胰岛素耐量分析(ITT)；饥饿过夜，腹腔注射2g/kg体重的a-D-葡萄糖，取尾静脉血检测血糖(IPGTT)；小鼠空腹过夜，取尾静脉血测量空腹血糖，检测空腹胰岛素(RIA，Millipore，USA)；根据公式HOMA-IR＝空腹血糖(mg/dl)X空腹胰岛素(mU/ml)/405，计算计算HOMA-IR数值。实验结果表明，糖尿病小鼠给予K145干预后，小鼠空腹血糖(A)、空腹胰岛素(B)和HOMA-IR下降(C)，葡萄糖耐受(D)和胰岛素耐受(E)能力得到缓解，以上结果表明，目标化合物能够有效降低糖尿病ob/ob小鼠血糖，改善小鼠外周组织胰岛素耐受，见附图1。实验例2：本专利技术目标化合物对db/db糖尿病小鼠的影响动物分组处理及检测指标：6-7周龄糖尿病db/db小鼠，雄性，体重34-37g(由南京大学南京生物医药研究院提供)，自由饮水进食，随机分为DMSO干预对照组和K145干预造模组，药物溶解方法为，2％DMSO溶解后，与羟甲基纤维素制备成悬浊液，连续灌胃30天，每天1次，给药剂量30mg/kg。腹腔一次性注射0.75IU/kg体重的胰岛素行胰岛素耐量分析(ITT)；饥饿过夜，腹腔注射2g/kg体重的a-D-葡萄糖，取尾静脉血检测血糖(IPGTT)；小鼠空腹过夜，取尾静脉血测量空腹血糖，检测空腹胰岛素(RIA，Millipore，USA)；根据公式HOMA-IR＝空腹血糖(mg/dl)X空腹胰岛素(mU/ml)/405，计算HOMA-IR数值。实验结果表明，糖尿病小鼠给予K145干预后，小鼠空腹血糖(A)、空腹胰岛素(B)和HOMA-IR下降(C)，葡萄糖耐受(D)和胰岛素耐受(E)能力得到缓解，以上结果表明，目标化合物能够有效降低糖尿病ob/ob小鼠血糖，改善小鼠外周组织胰岛素耐受，见图2。实验例3：实验小鼠肝组织葡萄糖释放分析动物组织收集和处理：上述实验后期ob/ob和db/db小鼠在目标化合物处理结束收集肝脏组织，将其修剪成0.5mm3的组织块儿，PBS清洗后，置于无酚红威廉姆斯E培养基(添加表皮生长因子、肝细胞生长因子、ITS)中，添加2mmol/l丙酮酸钠、20mmol/l乳酸钠和1μmol/l地塞米松中培养箱中孵育3h，离心收集上清液和沉淀，按照GAGO-20(Sigma)试剂盒说明对上清液进行葡萄糖释放检测，并提取沉淀中的蛋白进行蛋白含量检测，详见结果。实验结果表明，目标化合物干预糖尿病小鼠后，ob/ob小鼠肝组织葡萄糖(A)下降，db/db糖尿病小鼠肝组织葡萄糖输出也降低(B)，以上结果表明，目标化合物能够有效降低糖尿病小鼠肝脏葡萄糖释放能力，缓解胰岛素抵抗并降低血糖。尽管上面结合附图对本专利技术进行了描述，但是本专利技术并不局限于上述的具体实施方式，上述的具体实施方式仅仅本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.2,4‑噻唑烷二酮类化合物K145在制备治疗糖尿病药物的用途，其特征在于，该化合物结构式为：

【技术特征摘要】
1.2,4-噻唑烷二酮类化合物K145在制备治疗糖尿病药物的用途，其特征在于，该化合物结构式为：2.一种治疗糖尿...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁继红，史亚男，穆标，闫丽辉，乔家运，
申请(专利权)人：天津医科大学代谢病医院，
类型：发明
国别省市：天津,12