一种提高血脑屏障通透性的药物及其用途制造技术

本发明专利技术属于医药领域，特别涉及一种提高血脑屏障通透性的药物及其用途。所述提高血脑屏障通透性的药物的活性成分为硝唑尼特或替唑尼特。所述提高血脑屏障通透性的药物的给药途径为注射给药或外用给药。其外用制剂优选为外用凝胶制剂。所述外用凝胶制剂的药用辅料包括卡波姆941、丙二醇、甘油、三乙醇胺、乙醇和纯化水。上述提高血脑屏障通透性的药物能够对正常血脑屏障发挥开放作用，以便于其他药物通过血脑屏障，从而发挥对中枢神经系统的药效，并且所述提高血脑屏障通透性的药物在病理性血脑屏障损伤时对血脑屏障损伤有一定的抑制效果。

A Drug for Improving the Permeability of Blood Brain Barrier and Its Application

The invention belongs to the field of medicine, in particular to a drug for improving the permeability of blood-brain barrier and its use. The active ingredients of the drugs for improving the permeability of blood-brain barrier are nidazonide or tezonide. The drug delivery route for improving the permeability of blood-brain barrier is injection or external administration. The topical preparation is preferably gel preparation for external use. The pharmaceutical excipients for external gel preparations include carbomer 941, propylene glycol, glycerol, triethanolamine, ethanol and purified water. The drugs mentioned above can open the normal blood-brain barrier so that other drugs can pass through the blood-brain barrier and thus exert their effects on the central nervous system. The drugs mentioned above can inhibit the damage of blood-brain barrier in pathological blood-brain barrier injury.

【技术实现步骤摘要】
一种提高血脑屏障通透性的药物及其用途
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种提高血脑屏障通透性的药物及其用途。
技术介绍
血脑屏障是血液和脑组织之间存在一种重要的屏障结构。该结构由高密度细胞组成，包括无孔或少孔的内皮细胞、基底膜和有疏松连结的星形胶质细胞血管周足组成的断续膜。脑部毛细血管本身与身体其他部位的毛细血管即存在差别，缺乏其他部位毛细血管所存在的孔状结构，内皮细胞彼此覆盖使得外部分子难以通过。外部覆盖的基膜以及基膜外的星形胶质细胞血管周足进一步增强了屏障作用，使得脑部毛细血管呈现多层膜覆盖结构，大约85%的脑部毛细血管被覆盖。生理状态下，血脑屏障对于防止外部分子进入脑组织产生不必要的损伤具有重要意义，是脑组织的保护结构之一。但对于一些需要进入中枢神经系统发挥药效的药物而言，血脑屏障的存在则成为不利因素。很多体外显示潜在活性的药物，在体内试验中丧失对中枢神经系统的活性，血脑屏障是其中的原因之一。典型的如青霉素钠难于透过血脑屏障，即使大剂量注射时进入脑组织的药物含量也非常低。因此，如何使针对中枢神经系统的药物更好的通过血脑屏障是药物研发领域的热点之一。其解决手段包括对药物本身进行结构改造，使药物能够进入脑组织；另一种方法是通过制剂学手段使药物能够进入脑组织。但这两种方法的成本和难度较大，迄今为止仍缺乏使药物有效进入中枢神经系统的化学或制剂学手段。因此，通过药物短暂改变血脑屏障结构，打开紧密连接，成为药物研发的方向之一。病理状态下如脑缺血再灌注、外伤等情况下，炎症因子集中释放会对血脑屏障产生损伤，从而引发脑水肿等症状。因此，在血脑屏障损伤的病理状态下，修复血脑屏障是治疗相关损伤的方法之一。如在此时使用提高血脑屏障通透性的药物可能加剧血脑屏障损伤从而增加治疗的难度。基于上述因素的考虑，理想的提高血脑屏障通透性的药物应当是在生理状态下即血脑屏障未损伤时，能够打开紧密连接，从而便于药物进入中枢神经系统发挥药效。在病理状态下即血脑屏障本身已经损伤的状态下，不增加血脑屏障损伤程度，甚至有利于修复血脑屏障。这就需要这类提高血脑屏障通透性的药物的作用机制，应当是非病理性机制，即不能通过诱发炎症等途径损坏血脑屏障，导致损伤性通透性提高。这就需要提高血脑屏障通透性的药物能够对紧密连接结构中的相关蛋白如紧密连接蛋白进行有限调节，并且在病理状态下如血脑屏障损伤时能够通过其他作用机制如抗炎等对血脑屏障进行保护，从而符合既能促进其他药物进入中枢神经系统，又不加剧血脑屏障病理性损伤的要求。目前比较理想的符合上述要求的提高血脑屏障通透性的药物主要为冰片等从传统中医药资源中发现的活性物质。已有的研究显示，冰片能够促进血脑屏障开放，提高血脑屏障通透性，从而促进卡马西平、庆大霉素、顺铂等多种药物进入中枢神经系统。而且其本身具有抗炎活性，对脑外伤等多种情况所致的血脑屏障损伤反而有抑制作用。截至目前，符合上述要求的药物除冰片外，罕见其他报道。可能与药物研发的关注焦点不同有关。硝唑尼特，英文名为Nitazoxanide，属于硝噻柳酸酰胺衍生物。其口服后在血液内经血液中的酶代谢为有活性的替唑尼特，英文名为Tizoxanide。且血液内几乎检测不到硝唑尼特的存在。硝唑尼特和替唑尼特的结构分别如下式I和式II所示：从结构分析，二者结构差异极小，仅在苯环临位取代基存在差异。硝唑尼特属于上市较早的药物，早在1996年已经在国外上市，最初批准的适应症为寄生虫相关疾病，对贾第鞭毛虫病、阿米巴病、隐孢子虫病等具有良好的效果。其口服给药后吸收迅速，且安全性良好，应用已有几十年，且临床使用剂量较高。但硝唑尼特的活性作用机制迄今尚不清楚。虽然至今已发现硝唑尼特尚具有抗病毒等活性，对丙肝也具有治疗效果。但目前的制剂均为口服制剂。随着研究的逐渐扩大，硝唑尼特的新活性也被逐渐发现，如已有研究发现，硝唑尼特口服对大鼠高脂饮食/链脲佐菌素诱导的糖尿病具有治疗效果（ElaidySM,HussainMA,El-KherbetawyMK.Time-dependenttherapeuticrolesofnitazoxanideonhigh-fatdiet/streptozotocin-induceddiabetesinrats:effectsonhepaticperoxisomeproliferator-activatedreceptor-gammareceptors.CanJPhysiolPharmacol.2018;96(5):485-497.），也有研究显示硝唑尼特口服对帕金森具有治疗效果（AmireddyN,PuttapakaSN,VinnakotaRL,RavuriHG,ThondaS,KalivendiSV.TheunintendedmitochondrialuncouplingeffectsoftheFDA-approvedanti-helminthdrugnitazoxanidemitigatesexperimentalparkinsonisminmice.JBiolChem.2017;292(38):15731-15743.）、并能够促进阿尔茨海默病相关淀粉样蛋白的清除，从而可能对阿尔茨海默病发挥潜在的治疗作用。
技术实现思路
针对上述现有技术，本专利技术的目的之一是提供硝噻柳酸酰胺衍生物的一种制药用途，具体而言是提供硝唑尼特、替唑尼特及其药物制剂在制备提高血脑屏障通透性药物中的用途。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：硝唑尼特、替唑尼特及其药物制剂在制备提高血脑屏障通透性药物中的用途。所述提高血脑屏障通透性药物是指能够促进其他药物从血液系统进入脑组织从而发挥预防或治疗作用的药物。所述提高血脑屏障通透性药物是指在生理状态下促进血脑屏障开放，在血脑屏障产生病理损伤时能够保护血脑屏障的药物。所述提高血脑屏障通透性药物为口服药物、注射药物或外用药物。所述提高血脑屏障通透性药物优选为注射药物或外用药物。进一步的，所述提高血脑屏障通透性药物优选为外用药物。优选的，所述硝唑尼特或替唑尼特的人体每日给药剂量为0.36mg/kg～0.45mg/kg。本专利技术还提供了一种提高血脑屏障通透性的药物，所述提高血脑屏障通透性的药物的活性成分为硝唑尼特或替唑尼特，优选的所述提高血脑屏障通透性的药物的活性成分为硝唑尼特优选的，所述提高血脑屏障通透性的药物为注射药物。优选的，所述提高血脑屏障通透性的药物为外用药物，优选为外用凝胶制剂。优选的，所述外用凝胶制剂的药用辅料为：卡波姆941、丙二醇、甘油、三乙醇胺、乙醇和纯化水。优选的，所述外用凝胶制剂中药用辅料的重量份比为：卡波姆94110重量份、丙二醇100重量份、甘油100重量份、三乙醇胺15重量份、乙醇90重量份、纯化水675重量份。即卡波姆941、丙二醇、甘油、三乙醇胺、乙醇和纯化水的重量比例为2:20:20:3:18:135。优选的，所述外用凝胶制剂中卡波姆941与硝唑尼特的重量份比为卡波姆94110重量份、活性成分10重量份。即卡波姆941和硝唑尼特的重量比例为1:1。优选的，所述外用凝胶制剂中卡波姆941与替唑尼特的重量份比为卡波姆94110重量份、活性成分10重量份。即卡波姆941和硝唑尼特的重量比例为1:1。实验结果显示，当本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种提高血脑屏障通透性的药物，其特征在于，所述提高血脑屏障通透性的药物的活性成分为硝唑尼特或替唑尼特。

【技术特征摘要】
1.一种提高血脑屏障通透性的药物，其特征在于，所述提高血脑屏障通透性的药物的活性成分为硝唑尼特或替唑尼特。2.根据权利要求1所述的提高血脑屏障通透性的药物，其特征在于所述提高血脑屏障通透性的药物的活性成分为硝唑尼特。3.根据权利要求1和2所述的提高血脑屏障通透性的药物，其特征在于，所述提高血脑屏障通透性的药物为注射药物。4.根据权利要求1和2所述的提高血脑屏障通透性的药物，其特征在于，所述提高血脑屏障通透性的药物为外用药物。5.根据权利要求4所述的提高血脑屏障通透性的药物，其特征在于，所述外用药物为外用凝胶制剂。6.根据权利要求5所述的提高血脑屏障通透性的药物，其特征在于，所述外用凝胶制剂的药用辅料为：卡波姆94...

【专利技术属性】
技术研发人员：张爱云，王海玲，郑学明，孙万元，
申请(专利权)人：王海玲，
类型：发明
国别省市：山东,37