一种雷帕霉素巴布剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种雷帕霉素巴布剂及其制备方法，巴布剂包括药物成分和背衬层；其中药物成分包括雷帕霉素胶束2‑4g、亲水性聚合物1‑2g、增稠剂0.4‑0.6g、保湿剂6‑8g、油相基质0.2‑0.5g、透皮促渗剂0.1‑0.4g、甘羟铝0.05‑0.1g、pH调节剂0.1‑0.2g、水6‑10g。雷帕霉素胶束是由雷帕霉素、表面活性剂和助表面活性剂在水中制备得到的。通过本发明专利技术的技术方案，提供了一种靶向性佳、透皮性好、病变位置滞留时间长的雷帕霉素巴布剂，用于治疗血管畸形。

【技术实现步骤摘要】
一种雷帕霉素巴布剂及其制备方法
本专利技术属于药物领域，具体涉及一种雷帕霉素巴布剂及其制备方法。
技术介绍
血管畸形(vasculartumor)亦称管型瘤，根据病变部位及亚型或分别称血管瘤，淋巴管瘤；血管畸形并非真性肿瘤系来源于血管或淋巴管的异常增生。。目前，对血管畸形治疗常用方法有药物治疗、激光治疗及手术治疗，还没有一种方法可以治疗所有类型的血管畸形。应根据病变的类型、部位、深浅及病员的年龄等因素而定。常用的方法有：手术切除、放射治疗、冷冻外科、硬化剂注射、外用及口服药物治疗及激光照射等。其中治疗血管畸形的药物有普萘洛尔、噻吗洛尔、平阳霉素等。如专利CN107281094A公开了一种用于治疗婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔乳膏包括盐酸普萘洛尔0.8～1.2％、十八醇5.5～8％、单硬脂酸甘油酯5.5～8％、硬脂酸5.5～8％等组分，乳膏稳定性好，有效期至少为24个月，可直接作用于感染部位，使局部药物浓度高，避免了口服给药或静脉给药所致的不良反应，适于工业化大规模生产，用于治疗血管瘤，尤其适用于婴幼儿血管瘤的治疗。专利CN105998178A公开了一种用于治疗血管瘤的外用制剂，噻吗洛尔和薄荷油加入凝胶基质或软膏基质中制成的软膏剂或凝胶剂，噻吗洛尔质量百分比含量为0.25％～1％，薄荷油质量百分比含量为1％。专利CN102836418A公开了一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶，具有显著缓释效应，可延长平阳霉素的半衰期及作用时间，降低血浆内药物浓度，减少全身毒副反应的作用。雷帕霉素(RAPA)是一种新型大环内酯类免疫抑制剂，为白色固体结晶，常作为维持移植器官免疫能力的药物(特别是肾移植)，以减缓器官移植手术后的免疫排斥反应，同时还发现它可用于治疗阿尔茨海默症(老年性痴呆)。另外，雷帕霉素还具有治疗血管畸形的作用。文献"Sirolimusforthetreatmentofcomplicatedvascularanomaliesinchildren,Hammill,A.M.,etal.PediatricBlood&Cancer,57.6(2011):1018-1024"公开了使用雷帕霉素(西罗莫司)治疗儿童血管畸形，雷帕霉素采用液体制剂口服，开始剂量为0.8mg/m2一天两次，每12小时一次然后维持到药物波谷水平10–15ng/ml。6名血管畸形儿童的均对雷帕霉素有所反应，平均响应为25天，并且脱离雷帕霉素后症状没有复发。雷帕霉素液体口服制剂，是通过全身的系统吸收在病变部位发生作用，但全身的吸收会引起免疫功能低下、增加糖尿病风险、引起口腔溃疡病及延缓伤口愈合等不良反应。巴布剂是将药物与适宜的亲水性高分子聚合物混合，涂布于背衬材料上的新型经皮给药贴剂。巴布剂和传统贴剂相比，具有载药量大、起效快、安全性好等优点，适合作为雷帕霉素的剂型。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种靶向性佳、透皮性好、能够在病变部位形成药物储库提高治疗效果的雷帕霉素巴布剂，用于治疗血管畸形。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种雷帕霉素巴布剂，其特征在于，包括药物成分和背衬层；所述的药物成分包括雷帕霉素胶束2-4g、亲水性聚合物1-2g、增稠剂0.4-0.6g、保湿剂6-8g、油相基质0.2-0.5g、透皮促渗剂0.1-0.4g、甘羟铝0.05-0.1g、pH调节剂0.1-0.2g、水6-10g。进一步地，雷帕霉素胶束包括雷帕霉素0.1-0.2g，表面活性剂1.5-2.5g、助表面活性剂0.5-1g，水5-7g。进一步地，所述亲水性聚合物为聚丙烯酸钠NP700。进一步地，所述保湿剂选自甘油、山梨醇、聚乙二醇的一种或多种。进一步地，所述油相基质选自油酸、亚油酸、精油的一种或多种。进一步地，所述透皮促渗剂选自氮酮、尿素、丙二醇、薄荷脑的一种或多种。进一步地，所述表面活性剂为吐温-80、司盘-20、卵磷脂或聚氧乙烯蓖麻油。进一步地，所述助表面活性剂为乙醇、正丙醇、异丁醇、1-辛醇或聚甘油脂肪酸酯。进一步地，所述背衬层为无纺布。进一步地，所述增稠剂选自羧甲基纤维素钠、PVP的一种或两种。进一步地，所述pH调节剂为酒石酸或柠檬酸。进一步地，药物成分中还包括0.2-0.3g的填充剂，填充剂为二氧化钛、硅藻土或滑石粉。进一步地，雷帕霉素胶束的制备方法如下：将雷帕霉素、表面活性剂和助表面活性剂在室温下搅拌，然后缓慢加入水，混合均匀得到雷帕霉素胶束溶液。进一步地，所述雷帕霉素胶束的制备方法为：将0.1-0.2g的雷帕霉素、1.5-2.5g的表面活性剂和0.5-1g的助表面活性剂在室温下均匀搅拌2-5min；搅拌过程中缓慢加入5-7ml的水，加水时间为5-10min，继续搅拌10-20min并静置20-30min，得到雷帕霉素胶束。本专利技术还提供了所述雷帕霉素巴布剂的制备方法：将亲水性聚合物和增稠剂混合均匀后加入水溶解，形成I相；将保湿剂与甘羟基铝混合均匀，形成II相，透皮促渗剂和油相基质混合均匀，形成III相；将I相、II相、III相首先混合均匀，然后加入雷帕霉素胶束，最后加入pH调节剂，在100rpm转速下搅拌30-60min，得到含药的胶体，最后将含药胶体均匀涂布在背衬层上。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：(1)雷帕霉素巴布剂是现有技术未有的，将雷帕霉素制成巴布剂，直接病变部位给药，有利于提高雷帕霉素治疗血管畸形的靶向性，避免口服全身系统吸收雷帕霉素免疫抑制产生免疫功能低下、增加糖尿病风险、引起口腔溃疡病及延缓伤口愈合等不良反应，特别适用于病变较浅、面积较小、形状相对规整的血管畸形。(2)将雷帕霉素制成胶束，有利于药物透过皮肤在病变部位附近形成药物储库，有利于提高治疗效果。同时巴布剂基质不仅可以控制药物持续释放达到长效缓释的效果，而且可以避免血药的峰谷效应，降低不良反应。(3)雷帕霉素巴布剂每片的给药剂量固定，安全性更可控。(4)雷帕霉素为亲酯性药物，在巴布剂中加入一定量的油酸，可以促进雷帕霉素胶束从巴布剂中释放，从而提高透皮效果。具体实施方式下面结合具体实施例，对本专利技术技术方案作进一步详细说明。实施例1：雷帕霉素胶束制备例：①将0.1g的雷帕霉素、1.5g的吐温-80和1g的乙醇在室温下均匀搅拌5min；搅拌过程中缓慢加入7ml的水，加水时间为8min，继续搅拌20min并静置30min，得到雷帕霉素胶束1，雷帕霉素胶束1平均粒径大小约为19nm。②雷帕霉素胶束的制备：将0.2g的雷帕霉素、2.5g的聚氧乙烯蓖麻油和1g的正丙醇在室温下均匀搅拌4min；搅拌过程中缓慢加入5ml的水，加水时间为10min，继续搅拌15min并静置30min，得到雷帕霉素胶束2，雷帕霉素胶束2平均粒径大小约为23nm。实施例2：雷帕霉素巴布剂制备例：雷帕霉素胶束1、雷帕霉素胶束2分别记为A1、A2；亲水性聚合物选择为聚丙烯酸钠NP700，记为B；增稠剂羧甲基纤维素钠、PVP分别记为C1、C2；保湿剂甘油记为D；油相基质油酸、亚油酸分别记为E1、E2；透皮促渗剂氮酮、薄荷脑分别记为F1、F2；甘羟基铝记为G；pH调节剂酒石酸记为H；纯水记为I。雷帕霉素巴布剂的组成如表1所示：表1:雷帕霉素巴布剂组成注:对比1的A1组本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种雷帕霉素巴布剂，其特征在于，包括药物成分和背衬层；所述的药物成分包括雷帕霉素胶束2‑4g、亲水性聚合物1‑2g、增稠剂0.4‑0.6g、保湿剂6‑8g、油相基质0.2‑0.5g、透皮促渗剂0.1‑0.4g、甘羟铝0.05‑0.1g、pH调节剂0.1‑0.2g、水6‑10g。

【技术特征摘要】
1.一种雷帕霉素巴布剂，其特征在于，包括药物成分和背衬层；所述的药物成分包括雷帕霉素胶束2-4g、亲水性聚合物1-2g、增稠剂0.4-0.6g、保湿剂6-8g、油相基质0.2-0.5g、透皮促渗剂0.1-0.4g、甘羟铝0.05-0.1g、pH调节剂0.1-0.2g、水6-10g。2.根据权利要求1所述的一种雷帕霉素巴布剂，其特征在于，所述雷帕霉素胶束包括雷帕霉素0.1-0.2g，表面活性剂1.5-2.5g、助表面活性剂0.5-1g，水5-7g。3.根据权利要求1所述的雷帕霉素巴布剂，其特征在于，所述亲水性聚合物为聚丙烯酸钠NP700，所述油相基质选自油酸、亚油酸和精油的一种或多种。4.根据权利要求2所述的一种雷帕霉素巴布剂，其特征在于，所述表面活性剂为吐温-80、司盘-20、卵磷脂或聚氧乙烯蓖麻油，所述助表面活性剂为乙醇、正丙醇、异丁醇、1-辛醇或聚甘油脂肪酸酯。5.根据权利要求1所述的一种雷帕霉素巴布剂，其特征在于，所述透皮促渗剂选自氮酮、尿素、丙二醇、薄荷脑的一种或多种。6.根据权利要求1所述的一种雷帕霉素巴布剂，其特征在于，所述增稠剂选自羧甲基纤维素钠、PVP的一种或多种。7.根据权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：周小顺，牟东升，刘文双，李进，贺容丽，
申请(专利权)人：武汉科福新药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42