一种羧基麦芽糖铁的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种羧基麦芽糖铁的制备方法，使氯化铁水溶液与麦芽糖糊精在碱液存在下反应得到氢氧化铁

【技术实现步骤摘要】
一种羧基麦芽糖铁的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种糖铁复合物，特别涉及一种羧基麦芽糖铁的制备。

技术介绍

[0002]羧基麦芽糖铁(FCM)是一种稳定的非葡聚糖铁配方，通过静脉给药来治疗缺铁性贫血。它是由碳水化合物壳稳定的氢氧化铁芯组成的铁复合物。羧基麦芽糖铁允许铁在网状内皮系统的细胞内的受控输送，在血清中释放大量铁离子的风险最小，其主要用于治疗口服铁剂疗效不如意或不耐受口服铁剂的缺铁性贫血以及非透析依赖的慢性肾脏病缺铁性贫血。
[0003]CN107438626A中公开了一种制备羧基麦芽糖铁复合物的方法，在催化剂和相转移催化剂的存在下，使用有机次卤酸盐氧化麦芽糖糊精，再与铁盐或氢氧化铁或氢氧化铁
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麦芽糖糊精复合物反应得到羧基麦芽糖铁。该专利申请中制备的羧基麦芽糖铁的重均分子量为80000～400000Da。而糖铁复合物的分子量波动越大，其稳定性和均一性就会越差，作为原料药制备成注射液时其安全隐患越大。因此，有必要开发出一种能够制备出分子量波动范围小、稳定性和均一性好的羧基麦芽糖铁的方法。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一种羧基麦芽糖铁的制备方法，使氯化铁水溶液与麦芽糖糊精在碱液存在下反应得到氢氧化铁
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麦芽糖糊精复合物；再在催化剂和相转移催化剂存在下，将麦芽糖糊精使用非次卤酸氧化剂氧化，然后与氢氧化铁
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麦芽糖糊精复合物反应得到羧基麦芽糖铁。该方法制备出的羧基麦芽糖铁分子量分布范围较窄，性质稳定，均一性好，适合作为原料药制备成注射液。
[0005]为了实现上述目的，本专利技术提供的羧基麦芽糖铁的制备方法包括以下步骤：
[0006]S1、在20～25℃下，将无水氯化铁溶于去离子水中，再加入第一份麦芽糖糊精，搅拌均匀；将得到的溶液冷却至1～4℃，用第一pH调节剂调节pH至7.5，将得到的沉淀过滤收集滤饼；所述第一份麦芽糖糊精与所述无水氯化铁的质量比为1:10；
[0007]S2、在20～25℃下，将第二份麦芽糖糊精溶于去离子水中，加入催化剂和相转移催化剂，再逐滴加入氧化剂，升温至75～85℃反应完全；所述第二份麦芽糖糊精与S1中所述无水氯化铁的质量比为(0.9～1.1):1；
[0008]S3、将S2中反应结束后的溶液冷却至20～25℃，在搅拌状态下加入S1中得到的滤饼，用第二pH调节剂调节pH＝11.5～12.0，加热至55～60℃，搅拌45～60min，再加入0.1mol/L盐酸调节pH至6.5，在55～60℃下保持pH值30min，继续升温至75～85℃搅拌10～12h，将反应混合物冷却至20～25℃，过滤，向滤液中逐滴加入无水乙醇，再过滤，滤饼在50℃真空干燥得到羧基麦芽糖铁粉末。
[0009]步骤S1中的第一pH调节剂为任何可以调节pH值至7.5的碱性试剂；步骤S3中的第二pH调节剂为任何可以调节pH值至11.5～12.0的碱性试剂；所述第一pH调节剂与所述第二
pH调节剂可以相同，也可以不同。
[0010]由于次氯酸钠或其他有机次卤酸盐的沸点较低，ClO
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极不稳定，在加热反应过程中容易分解产生氧气，因此对反应条件要求比较苛刻，实际操作过程中容易引起爆炸，安全隐患较大。本专利技术使用50％双氧水作为氧化剂，在过渡金属化合物存在下提高双氧水的氧化选择性，从而对麦芽糖糊精进行选择性氧化得到羧基麦芽糖糊精；反应可以在较高温度下进行，不会出现次卤酸盐所存在的安全隐患问题。此外，反应过程中严格控制各步骤的反应条件和原料用量，使得合成的羧基麦芽糖铁分子量波动范围小、分散系数小，分子体系更加稳定。优选的，步骤S2中所述氧化剂为50％双氧水，所述50％双氧水的质量与所述第一份麦芽糖糊精和所述第二份麦芽糖糊精质量之和的比例为(1.6～2.0):1。
[0011]优选的，步骤S2中所述氧化剂为TEMPO和50％双氧水的混合物，所述TEMPO的质量为所述第一份麦芽糖糊精和所述第二份麦芽糖糊精质量之和的1.6～1.9％，且所述TEMPO的质量与所述50％双氧水的质量之比为(0.008～0.011):1。
[0012]优选的，所述第一份麦芽糖糊精的葡萄糖当量为17.5～19.5，所述第二份麦芽糖糊精的葡萄糖当量为17.5～19.5。
[0013]优选的，所述相转移催化剂为甲基三辛基硫酸氢铵，所述甲基三辛基硫酸氢铵与所述第二份麦芽糖糊精的质量比为(0.15～0.2):1。
[0014]优选的，所述催化剂为钨酸钠，所述钨酸钠的质量为所述第二份麦芽糖糊精质量的2～4％。
[0015]优选的，步骤S3中所述无水乙醇与所述滤液的体积比为(1.5～2):1。
[0016]本专利技术的有益效果是：本专利技术通过先合成氢氧化铁
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麦芽糖糊精复合物，再选用非次卤酸氧化剂氧化麦芽糖糊精，严格控制各步骤的反应条件和原料的用量，制备出了分子量分布范围窄(180000～220000Da)、分散性系数小(1.25～1.29)、性质稳定、适合制备注射液的羧基麦芽糖铁。
具体实施方式
[0017]以下结合实施例对本专利技术技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施例，都属于本专利技术所保护的范围。本领域技术人员依据以下实施方式所作的任何等效变换或替代，均属于本专利技术的保护范围之内。
[0018]实施例1
[0019]本实施例制备羧基麦芽糖铁的方法如下：
[0020]S1、在20℃下，将40g无水氯化铁溶于100mL去离子水中，搅拌均匀，加入4g麦芽糖糊精(葡萄糖当量为18)，继续搅拌均匀；将得到的溶液冷却至1～4℃，用20％氢氧化钠水溶液调节pH至7.5，将得到的沉淀过滤收集滤饼；
[0021]S2、在20℃下，将40g麦芽糖糊精(葡萄糖当量为18)溶于100mL去离子水中，依次加入6.4g甲基三辛基硫酸氢铵、1.6g钨酸钠和0.84g TEMPO。逐滴加入79.2g 50％双氧水，滴加完毕升温至80
±
1℃反应完全；
[0022]S3、将S2中反应结束后的溶液冷却至20℃，在搅拌状态下加入S1中得到的滤饼，用
20％氢氧化钠水溶液调节pH＝11.8，加热至58
±
0.5℃，搅拌50min，再加入0.1mol/L盐酸调节pH至6.5，在58
±
0.5℃下保持pH值30min，继续升温至80
±
1℃搅拌11h，将反应混合物冷却至20℃，使用硅藻土过滤，向滤液中逐滴加入600mL无水乙醇，再过滤，滤饼在50℃真空干燥得到羧基麦芽糖铁粉末。重均分子量为Mw＝195000Da，数均分子量Mn＝153000，分散系数为1.27；铁含量为25.3％。将得到的羧基麦芽糖铁配制成50mg铁/mL的溶液，调节pH＝5～7，室温放置24小时本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种羧基麦芽糖铁的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：S1、在20～25℃下，将无水氯化铁溶于去离子水中，再加入第一份麦芽糖糊精，搅拌均匀；将得到的溶液冷却至1～4℃，用第一pH调节剂调节pH至7.5，将得到的沉淀过滤收集滤饼；所述第一份麦芽糖糊精与所述无水氯化铁的质量比为1:10；S2、在20～25℃下，将第二份麦芽糖糊精溶于去离子水中，加入催化剂和相转移催化剂，再逐滴加入氧化剂，升温至75～85℃反应完全；所述第二份麦芽糖糊精与S1中所述无水氯化铁的质量比为(0.9～1.1):1；S3、将S2中反应结束后的溶液冷却至20～25℃，在搅拌状态下加入S1中得到的滤饼，用第二pH调节剂调节pH＝11.5～12.0，加热至55～60℃，搅拌45～60min，再加入0.1mol/L盐酸调节pH至6.5，在55～60℃下保持pH值30min，继续升温至75～85℃搅拌10～12h，将反应混合物冷却至20～25℃，过滤，向滤液中逐滴加入无水乙醇，再过滤，滤饼在50℃真空干燥得到羧基麦芽糖铁粉末。2.根据权利要求1所述的羧基麦芽糖铁的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述氧化剂为50％双氧水，所述50％双...

【专利技术属性】
技术研发人员：周小顺，牟东升，童国富，廖园，刘文双，
申请(专利权)人：武汉科福新药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：