高分子量美容组合物制造技术

描述了高分子量糖胺聚糖(GAG)水凝胶组合物，其包含与碳水化合物交联剂共价交联的GAG，以及制作所述高分子量GAG水凝胶组合物的方法。进一步描述了使用所述高分子量糖胺聚糖(GAG)水凝胶组合物用于修复或整形手术、美容皮肤病学、面部塑造、体形塑造和牙龈增强的方法。法。法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】高分子量美容组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年12月2日提交的美国申请第62/942,624号的优先权，该申请在此以全文引用的方式并入。


[0003]本公开涉及高分子量美容组合物领域，例如含有交联多糖的水凝胶，以及此类水凝胶在医疗和/或化妆品应用中的使用，例如用于皮下或皮内注射的植入物，所述植入物可用于人类的修复或整形手术和美容皮肤病学中。更具体地，本公开涉及包含交联的高分子量糖胺聚糖(GAG)，特别是交联的透明质酸、软骨素或硫酸软骨素的水凝胶。

技术介绍

[0004]水凝胶广泛用于医学——通过化学交联聚合物制备以形成大型聚合网络。虽然单体多糖和最低程度聚合的多糖都吸水至饱和点，但多糖在饱和点溶解，而包含相同多糖的水凝胶虽然是交联的，但通常可以吸水而不溶解，导致水凝胶溶胀。
[0005]所有糖胺聚糖(GAG)都是带负电荷的长线性杂多糖，其具有吸收大量水的能力。透明质酸、软骨素和硫酸软骨素是公知的用于医学和整容应用的生物相容性GAG。用于医学用途的使用最广泛的生物相容性聚合物之一是透明质酸及其衍生物。通过交联和其它方式修改透明质酸分子对于提高体内透明质酸的持续时间是必需的，例如交联透明质酸以形成透明质酸水凝胶。
[0006]由例如透明质酸的高分子量GAG生产水凝胶，可为多种医疗或整容应用提供合适的填充剂；然而，水凝胶可能在储存期间或在降解条件——例如热灭菌或加速稳定性研究——期间降解或水解。增加水凝胶稳定性的方法包括增加水凝胶中的交联数，但增加高分子量GAG的交联数可以生产在降解条件下稳定的水凝胶，但会导致水凝胶的相分离。这给随后在不进行相分离的情况下稀释水凝胶带来了问题。
[0007]本公开的目的是克服由高分子量GAG制备水凝胶的相关问题，所述高分子量GAG表现出上升的稳定性并且能够在降解条件——例如热灭菌——期间维持水凝胶的完整性，同时维持将水凝胶稀释至所需GAG浓度的能力，以用于例如用水凝胶填充注射器等应用。

技术实现思路

[0008]本公开一般涉及由交联的高分子量糖胺聚糖(GAG)生产水凝胶的方法，所述GAG能够在原本会使水凝胶水解或导致水凝胶的相分离的条件下保持结构完整性。本公开进一步涉及通过所述方法生产的水凝胶组合物。
[0009]在一些方面，本公开一般涉及制备包含交联的糖胺聚糖(GAG)分子的水凝胶的方法，所述方法包含(a)用交联剂交联分子量为至少1.5MDa的GAG，其中GAG的浓度在2％至10％(w/w)之间，并且交联剂与GAG的摩尔比小于或等于2％，以获得通过酰胺键交联的糖胺聚糖水凝胶。
[0010]在一些方面，如果(a)中的GAG浓度在1％至4.5％(w/w)之间，那么交联剂的浓度在0.8至2mol％/GAG二糖之间；并且如果(a)中的GAG浓度在4.6％至5.9％(w/w)之间，则交联剂的浓度在0.5至0.8mol％/GAG二糖之间；并且如果(a)中的GAG浓度在6％至12％(w/w)之间，则交联剂的浓度在0.3至0.5mol％/GAG二糖之间。
[0011]在一些方面，(a)中的交联剂是双亲核或多亲核官能交联剂。在一些方面，双亲核或多亲核官能交联剂是脂族或芳族二氨基衍生物、肽或肽序列。在一些方面，双亲核或多亲核官能交联剂包含间隔基团，所述间隔基团选自由以下组成的组：二糖、三糖、四糖和低聚糖。在一些方面，双亲核或多亲核官能交联剂是二氨基海藻糖(DATH)。
[0012]在一些方面，(a)的交联包含：a1)提供或获得糖胺聚糖(GAG)分子的溶液；a2)用偶联剂活化糖胺聚糖分子上的羧基以形成活化的糖胺聚糖分子；以及a3)使用双亲核或多亲核官能交联剂经由其活化的羧基来交联活化的糖胺聚糖(GAG)分子，以获得通过酰胺键交联的糖胺聚糖水凝胶。在一些方面，在a2)中使用的偶联剂是三嗪类偶联剂，例如4
‑
(4,6
‑
二甲氧基
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基吗啉氯化物(DMTMM)。
[0013]在一些方面，(a)中的交联在5.0至9.0的pH值下进行，优选地在6.0至8.0的pH值下进行。在一些方面，所述方法进一步包含将从(a)获得的交联水凝胶配制成10mg/mL至30mg/mL的最终糖胺聚糖(GAG)浓度。在一些方面，所述方法进一步包含(b)对由(a)获得的交联水凝胶进行灭菌。
[0014]在一些方面，糖胺聚糖(GAG)是透明质酸(HA)。在一些方面，(a)中的GAG的分子量为2.0MDa至10MDa，优选地为2.5MDa至3.5MDa。在一些方面，GAG的浓度在3％至5％(w/w)之间。在一些方面，交联剂与GAG的摩尔比在0.9％至1.1％之间。在一些方面，GAG是分子量为2.5MDa至3.5MDa的透明质酸(HA)，并且交联剂是二氨基海藻糖(DATH)，并且进一步地，其中，HA的浓度在3％至5％(w/w)之间，并且DATH与HA的摩尔比在0.9％至1.1％之间。
[0015]在一些方面，本公开一般涉及通过本文中所描述的任何一种方法获得的水凝胶产品。在一些方面，本公开一般涉及包含糖胺聚糖(GAG)分子作为可溶胀聚合物的水凝胶产品，其中糖胺聚糖分子通过酰胺键交联，并且其中，交联的糖胺聚糖分子的表观分子量(Mwapp)高于1.0MDa；并且其中，可溶胀聚合物的热稳定性(NormGelC)在24小时后高于80％。
[0016]在一些方面，糖胺聚糖分子通过包含间隔基团的交联进行共价交联，所述间隔基团选自由以下组成的组：二糖、三糖、四糖和低聚糖。在一些方面，间隔基团是海藻糖。在一些方面，糖胺聚糖(GAG)是透明质酸(HA)。在一些方面，水凝胶产品已进行灭菌。
[0017]根据前述方面中的任一个或多个，GAG的分子量不小于1.5MDa，或任选地小于1.4MDa、1.3MDa、1.2MDa、1.1MDa、1.0MDa、0.9MDa、0.8MDa或0.7MDa。
[0018]根据上述方面中的任一个或多个，水凝胶不经受糖胺聚糖的后交联降解。根据上述方面中的任一个或多个，水凝胶经受环境降解后交联；然而，水凝胶没有表现出低于C
最终
/2的C
最小
值。根据上述方面中的任一个或多个，水凝胶表现出大于水凝胶的C
最终
/2的C
最小
值。
[0019]在一些方面，(a)和(b)从(a)至(b)逐步进行。在一些方面，a1)、a2)和a3)从a1)至a2)至a3)逐步进行。在一些方面，(a)和(b)不从(a)至(b)逐步进行。在一些方面，a1)、a2)和a3)不从a1)至a2)至a3)逐步进行。
[0020]在一些方面，本公开一般涉及整容治疗皮肤的方法，其包含向皮肤施用根据本文
中所描述的水凝胶组合物中的任一种的水凝胶产品。
[0021]以下具体实施方式是示范性和解释性的，并且本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备包含交联的糖胺聚糖(GAG)分子的水凝胶的方法，所述方法包含用交联剂交联分子量为至少1.5MDa的GAG，其中所述GAG的浓度在2％至10％(w/w)之间，并且所述交联剂与GAG的摩尔比小于或等于2％，以获得通过酰胺键交联的糖胺聚糖水凝胶。2.根据权利要求1所述的制备水凝胶的方法，其中如果所述GAG浓度在1％至4.5％(w/w)之间，则交联剂的浓度在0.8mol％至2mol％/GAG二糖之间；以及如果所述GAG浓度在4.6％至5.9％(w/w)之间，则所述交联剂的浓度在0.5mol％至0.8mol％/GAG二糖之间；以及如果所述GAG浓度在6％至12％(w/w)之间，则所述交联剂的浓度在0.3mol％至0.5mol％/GAG二糖之间。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述交联剂是双亲核或多亲核官能交联剂。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述双亲核或多亲核官能交联剂是脂族或芳族二氨基衍生物、肽或肽序列。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述双亲核或多亲核官能交联剂包含间隔基团，所述间隔基团选自由以下组成的组：二糖、三糖、四糖和低聚糖。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述双亲核或多亲核官能交联剂是二氨基海藻糖(DATH)。7.根据权利要求3至6中任一项所述的方法，其中所述交联包含：(1)提供糖胺聚糖(GAG)分子的溶液；(2)用偶联剂活化所述糖胺聚糖分子上的羧基以形成活化的糖胺聚糖分子；(3)使用所述双亲核或多亲核官能交联剂通过所述活化的糖胺聚糖(GAG)分子的活化的羧基来交联所述活化的糖胺聚糖(GAG)分子，以获得通过酰胺键交联的糖胺聚糖水凝胶。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述偶联剂是三嗪类偶联剂，例如4
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(4,6
‑
二甲氧基
‑
1,3,5
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三嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述交联在5.0至9.0的pH值下进行，优选地在6.0至8.0...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：高德美控股有限公司，
类型：发明
国别省市：