【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文描述了结节性痒疹(pn)的治疗和预防，用于治疗或预防pn的抗体和药物组合物，以及抗il-31ra抗体(例如奈莫利珠单抗)在制造用于治疗或预防pn的药物中的用途。本文还描述了pn的生物标志物和通过用与il-31ra结合的抗体(例如奈莫利珠单抗)治疗改变或改善这些生物标志物的方法。
技术介绍
1、提供以下论述以帮助读者理解本公开，并且不承认描述或构成其现有技术。
2、慢性痒疹(cp)是一种由于神经元对瘙痒的敏感性和瘙痒-抓挠循环的发展而引起的皮肤病。结节性痒疹(pn)是cp的一种亚型，是一种会在皮肤上形成坚硬、瘙痒的肿块(结节)的皮肤病。瘙痒(瘙痒症)可能很剧烈，导致人们抓挠自己到出血或疼痛的程度。抓挠会导致出现更多的皮肤损伤。热、出汗或衣服刺激会使瘙痒加剧。在某些情况下，pn患者有其他疾病史，包括湿疹(异位性皮肤炎)、糖尿病、淋巴瘤、hiv感染、严重贫血或肾病。
3、pn的确切病因尚不清楚，并且所述疾病的诊断是基于观察诸如极度瘙痒的皮肤与结节的形成等征象。在一些情况下，使用皮肤活检来确认诊断。目前的治疗可包括皮...
【技术保护点】
1.一种治疗或预防受试者的结节性痒疹(PN)的方法，其包含向患有PN的受试者施用抗IL-31RA抗体，其中所述受试者差异性表达选自表1中所公开的基因的至少一个基因，与所述至少一个基因的参考表达水平相比。
2.一种使患有PN的受试者的差异性表达基因(DEG)正常化的方法，其包含向患有PN的受试者施用抗IL-31RA抗体，其中所述受试者差异性表达选自表1中所公开的基因的至少一个基因，与所述至少一个基因的参考表达水平相比，并且其中施用所述抗IL-31RA抗体使所述至少一个基因的表达水平正常化。
3.根据权利要求2所述的方法，其中正常化是在施用所述抗I...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗或预防受试者的结节性痒疹(pn)的方法，其包含向患有pn的受试者施用抗il-31ra抗体，其中所述受试者差异性表达选自表1中所公开的基因的至少一个基因，与所述至少一个基因的参考表达水平相比。
2.一种使患有pn的受试者的差异性表达基因(deg)正常化的方法，其包含向患有pn的受试者施用抗il-31ra抗体，其中所述受试者差异性表达选自表1中所公开的基因的至少一个基因，与所述至少一个基因的参考表达水平相比，并且其中施用所述抗il-31ra抗体使所述至少一个基因的表达水平正常化。
3.根据权利要求2所述的方法，其中正常化是在施用所述抗il-31ra抗体后约4周、约8周或约12周确定。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述至少一个基因的差异性表达是通过rt-qpcr、rt-pcr、rna-seq、northern印迹、基因表达系列分析(sage)或dna或rna微阵列来确定；或所述至少一个基因的差异性表达是通过western印迹、elisa、表面等离子体共振或质谱法在蛋白质层面上确定。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中表1中所公开的至少两个、至少三个、至少四个或至少五个基因差异性表达。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述差异性表达基因选自krt6c、defb4a、krt16、lce5a、aqp7、il36a、il36g、il19、il20、il22、il24和il26。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中与参考表达水平相比，krt6c、defb4a和/或krt16过度表达。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中与参考表达水平相比，lce5a和/或aqp7表达不足。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中与参考表达水平相比，il1a、il1b和/或il4r过度表达。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中与参考表达水平相比，ki67(mki67)、cdkn1a和/或il-1和il-36在所述受试者的皮肤中过度表达。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述参考水平是没有pn的人中的表达水平。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述受试者具有表2中所公开的基因本体。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述抗il-31ra抗体是皮下施用的。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述抗il-31ra抗体每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、每四周施用一次、每五周施用一次、每六周施用一次、每七周施用一次或每八周施用一次。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述抗il-31ra抗体以约0.01mg/kg至约0.1mg/kg、约0.1mg/kg至约0.5mg/kg、约0.5mg/kg至约1.5mg/kg、约1.5mg/kg至约2.5mg/kg或约2.5mg/kg至约10mg/kg的剂量施用。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述抗il-31ra抗体以约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg的剂量施用。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述抗il-31ra抗体根据平稳给药方案施用。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述抗il-31ra抗体根据负荷剂量方案施用。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述受试者的瘙痒症评分得到改善。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述抗il-31ra抗体包含重链可变区，其包含：包含seq id no:8的hcdr1、包含seq id no:9的hcdr2和包含seq id no:10的hcdr3，和轻链可变区，其包含：包含seq id no:12的lcdr1、包含seq id no:13的lcdr2和包含seq id no:14的lcdr3。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述抗il-31ra抗体是奈莫利珠单抗或其片段或变异体。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述抗il-31ra抗体是奈莫利珠单抗。
23.一种使患有结节性痒疹(pn)的受试者的表皮过度增殖正常化和/或使表皮分化正常化的方法，其包含向患有pn的受试者施用抗il-31ra抗体，从而与没有pn的人相比，使表皮过度增殖正常化和/或使表皮分化正常化。
24.根据权利要求23所述的方法，其中正常化是在施用所述抗il-31ra抗体后约4周、约8周或约12周确定。
25.一种减少患有结节性痒疹(pn)的受试者的皮肤中的发炎反应的方法，其包含向患有pn的受试者施用抗il-31ra抗体，从而减少皮肤中的发炎反应。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述发炎反应是th2反应并且任选地包含il-13、il-17a、il-1和/或il-36的过度表达。
27.根据权利要求23至26中任一项所述的方法，其中所述受试者差异性表达选自表1中所公开的基因的至少一个基因，与所述至少一个基因的参考表达水平相比。
28.根据权利要求27所述的方法，其中表1中所公开的至少两个、至少三个、至少四个或至少五个基因差异性表达。
29.根据权利要求27或28所述的方法，其中所述差异性表达基因选自krt6c、defb4a、krt16、lce5a、aqp7、il36a、il36g、il19、il20、il22、il24和il26。
30.根据权利要求27至29中任一项所述的方法，其中与参考表达水平相比，krt6c、defb4a和/或krt16过度表达。
31.根据权利要求27至30中任一项所述的方法，其中与参考表达水平相比，lce5a和/或aqp7表达不足。
32.根据权利要求27至31中任一项所述的方法，其中与参考表达水平相比，il1a、il1b和/或il4r过度表达。
33.根据权利要求27至32中任一项所述的方法，其中与参考表达水平相比，ki67(mki67)、cdkn1a和/或il-1和il-36在所述受试者的皮肤中过度表达。
34.根据权利要求27至33中任一项所述的方法，其中所述参考水平是没有pn的人中的表达水平。
35.根据权利要求27至34中任一项所述的方法，其中所述受试者具有表2中所公开的基因本体。
36.根据权利要求23至25中任一项所述的方法，其中所述抗il-31ra抗体是皮下施用的。
37.根据权利要求23至36中任一项所述的方法，其中所述抗il-31ra抗体每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、每四周施用一次、每五周施用一次、每六周施用一次、每七周施用一次或每八周施用一次。
38.根据权利要求23至37中任一项所述的方法，其中所述抗il-31ra抗体以约0.01mg/kg至约0.1mg/kg、约0.1mg/kg至约0.5mg/kg、约0.5mg/kg至约1.5mg/kg、约1.5mg/kg至约2.5mg/kg或约2.5mg/kg至约10mg/kg的剂量施用。
39.根据权利要求23至37中任一项所述的方法，其中所述抗il-31ra抗体以约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg的剂量施用。
40.根据权利要求23至39中任一项所述的方法，其中所述抗il-31ra抗体根据平稳给药方案施用。
41.根据权利要求23至39中任一项所述的方法，其中所述抗il-31ra抗体根据负荷剂量方案施用。
42.根据权利要求23至41中任一项所述的方法，其中所述受试者的瘙痒症评分得到改善。
43.根据权利要求23至42中任一项所述的方法，其中所述抗il-31ra抗体包含重链可变区，其包含：包含seq id no:8的hcdr1、包含seq id no:9的hcdr2和包含seq id no:10的hcdr3，和轻链可变区，其包含：包含seq id no:12的lcdr1、包含seq id no:13的lcdr2和包含seq id no:14的lcdr3。
44.根据权利要求23至42中任一项所述的方法，其中所述抗il-31ra抗体是奈莫利珠单抗或其片段或变异体。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述抗il-31ra抗体是奈莫利珠单抗。
46.一种诊断结节性痒疹(pn)的方法，其包含在从疑似患有pn的受试者获得的样本中检测表1中至少一个、至少两个、至少三个、至少四个或至少五个差异性表达基因(deg)的表达水平，并将所述deg的表达水平与参考水平进行比较，其中所述参考水平是来自没有pn的个体的样本中各deg的对应基因表达水平。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述从疑似患有pn的受试者获得的样本是皮肤样本，其任选地包含病变或结节。
48.根据权利要求46或47所述的方法，其中所述deg的表达水平是通过rt-qpcr、rt-pcr、rna-seq、northern印迹、基因表达系列分析(sage)或dna或rna微阵列来确定。
49.根据权利要求46至48中任一项所述的方法，其中所述deg选自krt6c、defb4a、krt16、lce5a、aqp7、il36a、il36g、il19、il20、il22、il24和il26。
50.根据权利要求46至49中任一项所述的方法，其中所述deg包含与所述参考表达水平相比，krt6c、defb4a和/或krt16的过度表达指示pn。
51.根据权利要求46至50中任一项所述的方法，其中所述deg包含与所述参考表达水平相比，lce5a和/或aqp7的表达不足指示pn。
52.根据权利要求46至51中任一项所述的方法，其中所述deg包含与所述参考表达水平相比，il1a、il1b和/或il4r的过度表达指示pn。
53.根据权利要求46至52中任一项所述的方法，其中所述deg包含与所述参考表达水平相比，ki67(mki67)、cdkn1a和/或il-1和il-36的过度表达指示pn。
54.根据权利要求46至53中任一项所述的方法，其中所述受试者具有表2中所公开的基因本体。
55.一种确定患有结节性痒疹(pn)的受试者是否将对用抗il-31ra抗体治疗有反应的方法，其包含在从患有pn的受试者获得的样本中检测表1中至少一个、至少两个、至少三个、至少四个或至少五个差异性表达基因(deg)的表达水平，并将所述deg的表达水平与参考水平进行比较，其中所述参考水平是来自没有pn的个体的样本中各deg的对应基因表达水平。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述从患有pn的受试者获得的样本是皮肤样本，其任选地包含病变或结节。
57.根据权利要求55或56所述的方法，其中所述deg的表达水平是通过rt-qpcr、rt-pcr、rna-seq、northern印迹、基因表达系列分析(sage)或dna或rna微阵列来确定。
58.根据权利要求55至57中任一项所述的方法，其中所述deg选自krt6c、defb4a、kr...
【专利技术属性】
技术研发人员：V·茱莉亚，J·K·克里什那斯瓦米，C·皮凯蒂，F·鲁索，
申请(专利权)人：高德美控股有限公司，
类型：发明
国别省市：
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