新型制造技术

本发明专利技术描述了具有式

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型JAK抑制剂化合物、其合成方法及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请依据35 U.S.C.
§
119(e)要求2020年9月14日提交的美国临时申请号63/078054的优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文中。


[0003]本公开涉及下式(I)的新型化合物：
[0004][0005]涉及合成式(I)的化合物的方法，以及式(I)的化合物在用于治疗疾病、病症和障碍的药物组合物中的用途。本公开的化合物充当Janus激酶(JAK)、特别是JAK1的抑制剂。因此，它们用于治疗JAK1介导的疾病、病症或障碍。

技术介绍

[0006]蛋白激酶(PK)调节各种各样的生物过程，包括组织修复、细胞生长、存活、器官形成、新生血管生成、分化、形态发生和再生等。蛋白激酶还在包括癌症在内的人类疾病的宿主中起着特殊的作用。细胞因子涵盖许多结构上不相关的蛋白质，根据它们与不同受体超家族的结合情况对它们进行分组。细胞因子影响细胞分化、增殖和激活，并且可调节促炎性反应和抗炎性反应以允许宿主适当地对病原体作出反应。I型和II型细胞因子受体为采用Janus激酶(JAK)进行细胞内信号传导的受体家族[Schwartz，Daniella M等人Nature reviews.Drug discovery，第17卷，1(2017)：78]。JAK是细胞内的细胞质酪氨酸激酶，它们成对地发出信号，并且通过信号转导和转录激活(STAT)因子将细胞因子信号传导从膜受体转导到细胞核。JAK拥有两个几乎相同的磷酸转移结构域。一个结构域表现出激酶活性，而另一个结构域对第一个结构域的激酶活性进行负向调节(假激酶)。
[0007]已知四种不同类型的JAK：JAK1、JAK2、JAK3(也被称为Janus激酶；JAKL；和L
‑
JAK)和TYK2(蛋白酪氨酸激酶2)。[Namour，F.等人，Clin Pharmacokinet，54，859
–
874(2015)]。尽管不同的JAK可能存在一些重叠的作用，但每种JAK在介导一个因子子集的信号传导方面具有主要作用。例如，JAK1是炎性疾病的新靶标，其转导细胞因子驱动的促炎信号传导，并且是由JAK介导的信号转导驱动的其他疾病的新靶标。JAK2为一系列细胞因子发出信号，但主要被造血生长因子(如红细胞生成素和血小板生成素(TPO))的受体使用。JAK3因其在介导免疫功能方面的主要作用而被研究，而Tyk2与JAK2或JAK3一起发挥转导细胞因子(诸如白细胞介素
‑
12和白细胞介素
‑
23(IL
‑
12和IL
‑
23))信号传导的功能[Pesu，Marko等人，Immunological reviews，第223卷(2008)：132
‑
42]。虽然JAK1、JAK2和Tyk2在许多细胞类型
和组织中表达，但JAK
‑
3的表达却偏向于造血细胞和淋巴前体细胞。
[0008]JAK1的抑制与促炎细胞因子(如白细胞介素
‑
6(IL
‑
6)和干扰素(IFN)α、β和γ)的减少有关，从而与炎症的控制有关。先前已知JAK抑制剂，如阿布昔替尼(Abrocitinib)、乌帕替尼(Upadacitinib)、巴瑞克替尼(Baricitinib)、托法替尼(Tofacitinib)、鲁索利替尼(Ruxolitinib)、迪高替尼(Delgocitinib)、Brepocitinib、奥拉替尼(Oclacitinib)、培菲替尼(Peficitinib)和菲卓替尼(Fedratinib)。然而，与该家族的其他酶相比，这些抑制剂中的很多并不能选择性地作用于JAK1酶。对JAK1的选择性抑制可能会转化为增强疗效并减少与JAK2、JAK3和Tyk2的抑制有关的不良影响。例如，乌帕替尼和巴瑞克替尼的口服剂型已被批准用于治疗类风湿性关节炎，但存在对严重的副作用如血栓形成、恶性肿瘤(淋巴瘤)和导致住院或死亡的严重感染的黑框警告。虽然这些口服药物中的一些正在被重新定位，并被重新用于其他施用形式，但这些药物的全身性不良反应仍然是其成功发展的一个阻碍。
[0009]已发现JAK
‑
STAT途径在人类健康和疾病(从罕见的单基因障碍到更常见的复杂疾病)中发挥着基本作用。选择性地抑制或减少JAK1的产生和活性同时消除全身性副作用的药剂作为治疗涉及JAK1表达的各种疾病(包括自身免疫性、炎性疾病和肿瘤性疾病)的治疗靶标是非常有意义的。

技术实现思路

[0010]本公开提供了具有式(I)的新型化合物，
[0011][0012]其盐或其对映异构体，
[0013]其中：
[0014]Y为O、S、N或
–
CH；
[0015]R为氢原子、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、
‑
OR
a
、
–
NO2、
‑
C(O)R
b
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
c
R
d
、
‑
SR
a
、
‑
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b
、
‑
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b
、
‑
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c
R
d
、
‑
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c
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d
、
‑
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c
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d
、
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、
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‑
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a
、
‑
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d
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b
、
‑
C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物、其盐或其对映异构体，其中：Y为O、S、N或
–
CH；R为氢原子、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、
‑
OR
a
、
–
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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a
、
‑
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b
或
‑
OC(O)NR
c
R
d
；R2为氢原子、烷基或取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基；R3独立地选自氢原子、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、卤代烷基、卤素、环烷基、取代的环烷基、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
c
R
d
或
‑
NR
c
R
d
；R
a
、R
b
、R
c
和R
d
中的每个独立地选自氢原子、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、卤代烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基；或者R
c
和R
d
与它们连接的氮一起形成杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基；并且n为0、1或2。2.一种式(II)化合物、其盐或其对映异构体，其盐或其对映异构体，其中：Y为O、S、N或
–
CH；R1为氢原子、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环胺基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、杂芳
烷基、取代的杂芳烷基、杂环胺基、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NR
c
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b
、
‑
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c
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a
、
‑
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c
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c
R
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b
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b
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c
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c
R
d
、
‑
OC(O)R
b
或
‑
OC(O)NR
c
R<...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：高德美控股有限公司，
类型：发明
国别省市：