【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文描述异位性皮肤炎(ad)的治疗和预防、用于治疗或预防ad的抗体和医药组合物，以及抗il-31ra抗体(例如奈莫利珠单抗)在制造用于治疗或预防ad的药剂中的用途。本文还描述ad的生物标志物和经由用结合至il-31ra的抗体(例如奈莫利珠单抗)治疗来改变或改善这些生物标志物的方法。
技术介绍
1、以下论述提供用以帮助读者理解本公开且不承认其描述或构成其现有技术。
2、异位性皮肤炎(ad)是一种以搔痒(发痒)、干燥(皮肤干燥)和湿疹性病变为特征的慢性发炎皮肤病，其特征包括红斑、浸润/丘疹形成、渗液伴随结痂、表皮脱落和苔藓化。ad的发生率在年龄较小的儿童中最高且随着年龄增长逐渐降低。发达国家的发生率较高。
3、尽管局部治疗在某种程度上是有效的，但其并不总是充分控制患者的中度至重度ad，特别是因此需要添加光照疗法或全身治疗来实现对ad的充分控制的患者。全身用皮质类固醇和例如环孢霉素(cyclosporine)之类的其它免疫抑制治疗可有效控制一些患者的疾病；然而，鉴于这些药物的高反应变化性和已知的继发不良作用，需要能更好地控制疾病、同时降低继发不良作用的风险的新药物。
4、仍需要治疗ad和鉴别患者是否可能对或正在对此类治疗有反应。
技术实现思路
1、本文描述实现特定治疗结果的异位性皮肤炎(ad)的治疗和预防。一般来说，所述治疗和预防包含向患有ad的受试者施用抗il-31ra抗体(例如奈莫利珠单抗)。本文还描述ad的生物标志物和使用所公开的生物标志物来确定
2、在第一方面中，本公开提供治疗或预防受试者的异位性皮肤炎(ad)的方法，其包含向患有ad的受试者施用抗il-31ra抗体，其中所述受试者具有皮肤病变，相较于未患ad的个体的非病变皮肤或所述受试者的非病变皮肤，在所述皮肤病变中，ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的至少一者的表达上调。
3、在第二方面中，本公开提供改变或降低患有异位性皮肤炎(ad)的受试者的皮肤病变中ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的至少一者的表达的方法，其包含向患有ad的受试者施用抗il-31ra抗体，其中相较于未患ad的个体的非病变皮肤或所述受试者的非病变皮肤，所述受试者的皮肤病变中ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的至少一者上调，且其中所述抗il-31ra抗体的施用使皮肤病变中ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的至少一者的表达降低。
4、在第一方面和第二方面的一些实施例中，相较于未患ad的个体的非病变皮肤或所述受试者的非病变皮肤，所述受试者的皮肤病变中的ccl20、ccl22、ccl27和vegf上调。
5、在第一方面和第二方面的一些实施例中，ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和/或ccl18的表达是通过rt-qpcr、rt-pcr、rna-seq、rna印迹法(northern blotting)、基因表达系列分析(sage)、dna或rna微阵列、蛋白质印迹法(western blotting)、elisa、表面等离子体共振或质谱法测定。
6、在第一方面和第二方面的一些实施例中，相较于未患ad的个体的非病变皮肤或所述受试者的非病变皮肤，所述受试者的皮肤病变中ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的一种、两种、三种、四种、五种或六种上调。
7、在第一方面和第二方面的一些实施例中，相较于在施用所述抗il-31ra之前所述受试者的皮肤病变中的基线表达水平，在施用所述抗il-31ra抗体的2周、4周、8周、10周、12周、14周、16周、18周或20周内，ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的至少一者的表达改变或降低。
8、在第一方面和第二方面的一些实施例中，ccl20的表达降低至少约3倍，ccl22的表达降低至少约1.1倍，ccl27的表达降低至少约3倍，vegf的表达降低至少约1.6倍，ccl18的表达降低至少约8倍，和/或il1ra的表达增加至少约1.1倍。
9、在第三方面中，本公开提供降低患有异位性皮肤炎(ad)的受试者的皮肤中炎性生物标志物的表达的方法，其包含向患有ad的受试者施用抗il-31ra抗体，由此减少所述皮肤的炎性反应。
10、在任一前述方面的一些实施例中，炎性生物标志物是选自以下中的至少一者：ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18。在任一前述方面的一些实施例中，炎性生物标志物是选自以下中的至少一者：ccl20、ccl22、ccl27和vegf。在任一前述方面的一些实施例中，ccl20、ccl22、ccl27和vegf中的一种、两种、三种或全部四种的表达降低。
11、在任一前述方面的一些实施例中，所述受试者的至少一个皮肤病变中所述炎性生物标志物的表达降低。
12、在任一前述方面的一些实施例中，所述受试者在施用所述抗il-31ra抗体后实现湿疹面积和严重程度指数(eczema area and severity index，easi)评分的至少66.5％降低。在任一前述方面的一些实施例中，所述受试者在施用所述抗il-31ra抗体后实现峰值搔痒数字评定量表(peak pruritis numeric rating scale，pp-nrs)评分的至少43.2％降低。在任一前述方面的一些实施例中，所述受试者在施用所述抗il-31ra抗体后经历睡眠改善。
13、在任一前述方面的一些实施例中，所述受试者是成人。在任一前述方面的一些实施例中，所述受试者是青少年，其年龄任选地在12岁与17岁之间。
14、在任一前述方面的一些实施例中，抗il-31ra抗体是皮下施用的。
15、在任一前述方面的一些实施例中，所述抗il-31ra抗体是每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、每四周施用一次、每五周施用一次、每六周施用一次、每七周施用一次或每八周施用一次。
16、在任一前述方面的一些实施例中，所述抗il-31ra抗体是以约0.01mg/kg至约0.1mg/kg、约0.1mg/kg至约0.5mg/kg、约0.5mg/kg至约1.5mg/kg、约1.5mg/kg至约2.5mg/kg或约2.5mg/kg至约10mg/kg的剂量施用。
17、在任一前述方面的一些实施例中，所述抗il-31ra抗体是以约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg的剂量施用。
18、在任一前述方面的一些实施例中，抗il-31ra抗体包含：重链可变本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗或预防受试者的异位性皮肤炎(AD)的方法，其包含向患有AD的受试者施用抗IL-31RA抗体，其中所述受试者具有皮肤病变，相较于未患AD的个体的非病变皮肤或所述受试者的非病变皮肤，在所述皮肤病变中，CCL20、CCL22、CCL27、VEGF、IL1RA和CCL18中的至少一者的表达上调。
2.一种改变或降低患有异位性皮肤炎(AD)的受试者的皮肤病变中CCL20、CCL22、CCL27、VEGF、IL1RA和CCL18中的至少一者的表达的方法，其包含向患有AD的受试者施用抗IL-31RA抗体，其中相较于未患AD的个体的非病变皮肤或所述受试者的非病变皮肤，所述受试者的皮肤病变中CCL20、CCL22、CCL27、VEGF、IL1RA和CCL18中的至少一者上调，且其中所述抗IL-31RA抗体的施用使皮肤病变中CCL20、CCL22、CCL27、VEGF、IL1RA和CCL18中的至少一者的表达降低。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中相较于未患AD的个体的非病变皮肤或所述受试者的非病变皮肤，所述受试者的所述皮肤病变中的CCL20、CCL22、C
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中CCL20、CCL22、CCL27、VEGF、IL1RA和/或CCL18的表达是通过RT-qPCR、RT-PCR、RNA-seq、RNA印迹法、基因表达系列分析(SAGE)、DNA或RNA微阵列、蛋白质印迹法、ELISA、表面等离子体共振或质谱法测定。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中相较于未患AD的个体的非病变皮肤或所述受试者的非病变皮肤，所述受试者的所述皮肤病变中CCL20、CCL22、CCL27、VEGF、IL1RA和CCL18中的一种、两种、三种、四种、五种或六种上调。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中相较于在施用所述抗IL-31RA之前所述受试者的所述皮肤病变中表达的基线水平，在施用所述抗IL-31RA抗体的2周、4周、8周、10周、12周、14周、16周、18周或20周内，CCL20、CCL22、CCL27、VEGF、IL1RA和CCL18中的至少一者的表达改变或降低。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中CCL20的表达降低至少约3倍，CCL22的表达降低至少约1.1倍，CCL27的表达降低至少约3倍，VEGF的表达降低至少约1.6倍，CCL18的表达降低至少约8倍，和/或IL1RA的表达增加至少约1.1倍。
8.一种降低患有异位性皮肤炎(AD)的受试者的皮肤中炎性生物标志物的表达的方法，其包含向患有AD的受试者施用抗IL-31RA抗体，由此减少所述皮肤中的炎性反应。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述炎性生物标志物是选自CCL20、CCL22、CCL27、VEGF、IL1RA和CCL18中的至少一者。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述炎性生物标志物是选自CCL20、CCL22、CCL27和VEGF中的至少一者。
11.根据权利要求10所述的方法，其中CCL20、CCL22、CCL27和VEGF中的一种、两种、三种或全部四种的表达降低。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的方法，其中所述受试者的至少一个皮肤病变中所述炎性生物标志物的表达降低。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中在施用所述抗IL-31RA抗体后，所述受试者实现湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分的至少66.5％降低。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中在施用所述抗IL-31RA抗体后，所述受试者实现峰值搔痒数字评定量表(PP-NRS)评分的至少43.2％降低。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中在施用所述抗IL-31RA抗体后，所述受试者经历睡眠改善。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述受试者是成人。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述受试者是青少年，其年龄任选地在12岁与17岁之间。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述抗IL-31RA抗体是皮下施用的。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述抗IL-31RA抗体是每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、每四周施用一次、每五周施用一次、每六周施用一次、每七周施用一次或每八周施用一次。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述抗IL-31RA抗体是以约0...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗或预防受试者的异位性皮肤炎(ad)的方法，其包含向患有ad的受试者施用抗il-31ra抗体，其中所述受试者具有皮肤病变，相较于未患ad的个体的非病变皮肤或所述受试者的非病变皮肤，在所述皮肤病变中，ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的至少一者的表达上调。
2.一种改变或降低患有异位性皮肤炎(ad)的受试者的皮肤病变中ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的至少一者的表达的方法，其包含向患有ad的受试者施用抗il-31ra抗体，其中相较于未患ad的个体的非病变皮肤或所述受试者的非病变皮肤，所述受试者的皮肤病变中ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的至少一者上调，且其中所述抗il-31ra抗体的施用使皮肤病变中ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的至少一者的表达降低。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中相较于未患ad的个体的非病变皮肤或所述受试者的非病变皮肤，所述受试者的所述皮肤病变中的ccl20、ccl22、ccl27和vegf上调。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和/或ccl18的表达是通过rt-qpcr、rt-pcr、rna-seq、rna印迹法、基因表达系列分析(sage)、dna或rna微阵列、蛋白质印迹法、elisa、表面等离子体共振或质谱法测定。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中相较于未患ad的个体的非病变皮肤或所述受试者的非病变皮肤，所述受试者的所述皮肤病变中ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的一种、两种、三种、四种、五种或六种上调。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中相较于在施用所述抗il-31ra之前所述受试者的所述皮肤病变中表达的基线水平，在施用所述抗il-31ra抗体的2周、4周、8周、10周、12周、14周、16周、18周或20周内，ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的至少一者的表达改变或降低。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中ccl20的表达降低至少约3倍，ccl22的表达降低至少约1.1倍，ccl27的表达降低至少约3倍，vegf的表达降低至少约1.6倍，ccl18的表达降低至少约8倍，和/或il1ra的表达增加至少约1.1倍。
8.一种降低患有异位性皮肤炎(ad)的受试者的皮肤中炎性生物标志物的表达的方法，其包含向患有ad的受试者施用抗il-31ra抗体，由此减少所述皮肤中的炎性反应。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述炎性生物标志物是选自ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的至少一者。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述炎性生物标志物是选自ccl20、ccl22、ccl27和vegf中的至少一者。
11.根据权利要求10所述的方法，其中ccl20、ccl22、ccl27和vegf中的一种、两种、三种或全部四种的表达降低。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的方法，其中所述受试者的至少一个皮肤病变中所述炎性生物标志物的表达降低。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中在施用所述抗il-31ra抗体后，所述受试者实现湿疹面积和严重程度指数(easi)评分的至少66.5％降低。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中在施用所述抗il-31ra抗体后，所述受试者实现峰值搔痒数字评定量表(pp-nrs)评分的至少43.2％降低。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中在施用所述抗il-31ra抗体后，所述受试者经历睡眠改善。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述受试者是成人。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述受试者是青少年，其年龄任选地在12岁与17岁之间。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述抗il-31ra抗体是皮下施用的。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述抗il-31ra抗体是每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、每四周施用一次、每五周施用一次、每六周施用一次、每七周施用一次或每八周施用一次。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述抗il-31ra抗体是以约0.01mg/kg至约0.1mg/kg、约0.1mg/kg至约0.5mg/kg、约0.5mg/kg至约1.5mg/kg、约1.5mg/kg至约2.5mg/kg或约2.5mg/kg至约10mg/kg的剂量施用。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述抗il-31ra抗体是以约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg的剂量施用。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述抗il-31ra抗体包含：重链可变区，所述重链可变区包括含seq id no:8的hcdr1、含seq id no:9的hcdr2和含seq id no:10的hcdr3；以及轻链可变区，所述轻链可变区包括含seq id no:12的lcdr1、含seq id no:13的lcdr2和含seq id no:14的lcdr3。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述抗il-31ra抗体是奈莫利珠单抗(nemolizumab)或者其片段或变异体。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述抗il-31ra抗体是奈莫利珠单抗。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述抗il-31ra抗体是以60mg的负荷剂量，随后每四周以30mg剂量皮下施用，持续至少12、14、16或18周。
26.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述抗il-31ra抗体是根据平稳给药方案施用。
27.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述抗il-31ra抗体是根据负荷剂量方案施用。
28.一种诊断异位性皮肤炎(ad)的方法，其包含检测获自疑似患有ad的受试者的样本中选自ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种或全部六种生物标志物的表达水平，以及将所述生物标志物的表达水平与参考水平相比较，其中所述参考水平是来自未患ad的个体的皮肤样本或来自所述受试者的非病变皮肤的样本中各生物标志物的相应表达水平。
29.一种测定患有异位性皮肤炎(ad)的受试者是否会对抗il-31ra抗体治疗有反应的方法，其包含检测获自疑似患有ad的受试者的样本中选自ccl20、ccl22、ccl27、vegf、il1ra和ccl18中的至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种或全部六种生物标志物的表达水平，以及将所述生物标志物的表达水平与参考水平相比较，其中如果所述生物标志物的表达水平高于所述参考水平，那么所述受试者会对治疗有反应，且其中所述参考水平是来自未患ad的个体的皮肤样本或来自所述受试者的非病变皮肤...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·K·克里什那斯瓦米，C·皮凯蒂，
申请(专利权)人：高德美控股有限公司，
类型：发明
国别省市：
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