具有双重酶敏感特性的抗体核酸药物偶联物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于药物制剂与临床药学领域，涉及一种具有双重酶敏感特性的抗体核酸药物偶联物及其制备方法和应用。该抗体核酸药物偶联物具有A‑m‑X‑Y‑B所示结构，其中，A为抗体，X为通过短肽m与所述A共价连接的穿膜肽，Y为与所述X共价连接的柔性链段，B为与所述Y共价连接的核酸药物。本发明专利技术的抗体核酸药物偶联物具有普适性，可用作多种核酸药物传递系统，也为近一步的临床转化提供了理论支持和技术参考。此外，本发明专利技术的抗体核酸药物偶联物也可用作体外筛选药物。根据不同药物研究中体外筛选目的的不同，上述核酸偶联物可以作为阳性对照或阴性对照。

Antibody Nucleic Acid Drug Coupling with Double Enzyme Sensitivity and Its Preparation and Application

The invention belongs to the field of pharmaceutical preparations and clinical pharmacy, and relates to an antibody nucleic acid drug conjugate with dual enzyme sensitivity, a preparation method and application thereof. The antibody nucleic acid drug conjugate has the structure shown in A_m_X_Y_B, in which A is an antibody, X is a membrane-penetrating peptide covalently linked with A by short peptide m, Y is a flexible chain segment covalently linked with X, and B is a nucleic acid drug covalently linked with Y. The antibody nucleic acid drug conjugate of the invention has universality and can be used as a multiple nucleic acid drug delivery system, and also provides theoretical support and technical reference for further clinical transformation. In addition, the antibody nucleic acid drug conjugates of the invention can also be used as in vitro screening drugs. These nucleic acid conjugates can be used as positive or negative controls according to the different screening purposes in vitro in different drug studies.

【技术实现步骤摘要】
具有双重酶敏感特性的抗体核酸药物偶联物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物制剂与临床药学领域，更具体地，涉及一种具有双重酶敏感特性的抗体核酸药物偶联物及其制备方法和应用。
技术介绍
结肠癌作为常见恶性肿瘤，发病率居于全球第三位，每年新增136万病例，其中有超过五十万人死于结肠癌，占每年诊断的癌症病例的40％。结肠癌在中国的发病率低于欧美国家，但随着城市化进程的加快，其发病率有明显的增长趋势。目前结肠癌的治疗方式包括手术、冷冻疗法、化疗、放疗和靶向治疗。较高的术后复发率成为手术治疗结肠癌的主要障碍。在以化疗为主要策略的治疗过程中，利用不同的药物或联合用药来减少癌细胞分裂。但由于常规的化疗会将药物递送至非靶向部位，从而产生一系列毒副作用并最终导致耐药，迄今为止尚未取得满意的治疗结果。因此寻找到高效低毒的药物并构建合理的靶向递送体系是当前结肠癌治疗的发展方向。自1998年RNA干扰(RNAi)技术被首次发现以来，以其高度特异性，分子靶向性，高效性在近二十年间迅猛发展。由于RNAi技术在癌基因沉默、协同增效放疗/化疗、促进凋亡、调控细胞周期、抗血管生成等方面均可发挥作用，siRNA药物在临本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有双重酶敏感特性的抗体核酸药物偶联物，其特征在于，该抗体核酸药物偶联物具有A‑m‑X‑Y‑B所示结构，其中，A为抗体，X为通过短肽m与所述A共价连接的穿膜肽，Y为与所述X共价连接的柔性链段，B为与所述Y共价连接的核酸药物。

【技术特征摘要】
1.一种具有双重酶敏感特性的抗体核酸药物偶联物，其特征在于，该抗体核酸药物偶联物具有A-m-X-Y-B所示结构，其中，A为抗体，X为通过短肽m与所述A共价连接的穿膜肽，Y为与所述X共价连接的柔性链段，B为与所述Y共价连接的核酸药物。2.根据权利要求1所述的具有双重酶敏感特性的抗体核酸药物偶联物，其特征在于，所述短肽m为含有肿瘤细胞表面特异性酶的底物序列的短肽。3.根据权利要求1所述的具有双重酶敏感特性的抗体核酸药物偶联物，其特征在于，所述肿瘤细胞表面特异性酶为legumain酶或MMP家族酶，所述短肽m为AANL、AAA、GLTGALPAAPTIL、HSAAVPTAATTA、IHTAAHV、GGLAGIP或含有MMP家族酶的底物序列的短肽；所述MMP家族酶优选包括MMP-1酶、MMP-2酶、MMP-3酶、MMP-7酶、MMP-8酶、MMP-9酶、MMP-11酶、MMP-12酶、MMP-13酶、MMP-14酶、MMP-15酶、MMP-16酶、MMP-17酶、MMP-19酶、MMP-20酶、MMP-24酶、MMP-25酶、MMP-26酶、MMP-28酶；所述含有MMP家族酶的底物序列的短肽优选为RWTNNFREY；GGPLGVR、SLAYYTAA、HMHAALTA、HMHKALTA、ESLAYYTA、RSLSRLTA、NRYSSLTA；PEELKFQ、HHLGGAKQ；KVYLSEXKTG、VVLLPNVETP、PVVLLPNVE；TEGEARGS；GPKGVYSL、GLAGQR、GLOGER、GPFGFKSL；GGYAELRMGG；AVVASELRCQC；SGRIGFLRTA；MLPLGLDAA；KANLRRRRKR；KFHIRRKR；RRRRQAP；TLKYLLLG；YEPMGGWLHHQI；RRRRNKR；AGLVRRRRR；PVAVSQS；RRKKR。4.根据权利要求1所述的具有双重酶敏感特性的抗体核酸药物偶联物，其特征在于，所述短肽m与所述A共价连接的共价键包括二硫键、腙键、酰胺键、酯键或醚键；所述Y与所述X共价连接的共价键包括二硫键、腙键、酰胺键、酯键或醚键；所述B与所述Y共价连接的共价键包括二硫键、腙键、酰胺键、酯键或醚键。5.根据权利要求1所述的具有双重酶敏感特性的抗体核酸药物偶联物，其特征在于，所述抗体为靶向肿瘤细胞的抗体，优选为西妥昔单抗、纳武单抗、派...

【专利技术属性】
技术研发人员：贺慧宁，于志立，裴醒，张晓娟，王建新，黄永焯，杨志民，
申请(专利权)人：天津医科大学，
类型：发明
国别省市：天津,12