本发明专利技术提供了一种取代的苯并咪唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途，所述取代的苯并咪唑类化合物为如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体。本发明专利技术化合物可用于治疗和/或预防MEK导致的相关疾病，例如过度增殖性疾病、胰腺炎、肾疾病、胚细胞移植、与血管发生或血管形成有关的疾病。
A substituted benzimidazole compound and a composition containing the compound
The invention provides a substituted benzimidazole compound and a composition containing the compound and its use. The substituted benzimidazole compound is a compound shown in formula (I), or pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvent compound, polymorphic, stereoisomer or isotope variant. Compounds of the present invention can be used to treat and/or prevent diseases related to MEK, such as hyperproliferative diseases, pancreatitis, kidney diseases, embryonic cell transplantation, and diseases related to angiogenesis or angiogenesis.
【技术实现步骤摘要】
一种取代的苯并咪唑化合物及包含该化合物的组合物
本专利技术属于医药
，尤其涉及一种取代的苯并咪唑化合物及包含该化合物的组合物及其用途。更具体而言，本专利技术涉及某些氘取代的6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(甲基-d3)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)-酰胺，这些氘取代的化合物具有MEK蛋白酪氨酸激酶的抑制活性，且可用于治疗和/或预防MEK激酶导致的疾病的用途，且这些氘取代的化合物具有更优良的药代动力学性质。
技术介绍
丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activatiedproteinkinases，MAPK)是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。研究证实，MAPK信号转导通路存在于大多数细胞内，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞生物学反应的过程中具有至关重要的作用。MAPK有三条并行的信号通路：1)ERK信号通路(Extemal-signalregulatedkinase，MAPK/ERK)；2)JNK/SAPK信号通路；3)P38MAPK通路。MAPK/ERK信号传导通路是细胞外信号向包内传递的关键通路，也是近十年来研究关于细胞增殖、分化、凋亡信号传导通路的热门研究对象，具体传导途径为RAS-RAF-MEK-MAPK/ERK。当细胞外刺激物(如生长因子)与相应受体结合后，生长因子受体结合蛋白2(growthfactorreceptor-boundprotein2，Grb2)与激活的受体结合，再与鸟甘酸交换因子(guaninenucleotideexchangefactor，GEF)SOS的C端富含脯氨酸的序列相互作用形成受体-Grb2-SOS复合物。SOS与受体或受体底物上的酪氨酸(Tyr)磷酸化位点结合，导致细胞质蛋白SOS向膜转位，并在Ras附近形成高浓度的SOS，SOS与RAS-GDP结合，促使GTP取代Ras上GDP从而活化Ras。活化的Ras作为衔接蛋白与Raf结合，将Raf从细胞质转移到细胞膜。Raf被Raf激酶激活后，其C端催化区域能与MEK结合，并使MEK催化区中Thr和Ser磷酸化，从而使MEK激活。MEK可使ERK的酶催化区域的TXY基序磷酸化而活化。ERK是Ras丝裂原信号转导下游的核心元件。激活的ERK可促使细胞质靶蛋白磷酸化或者调节其他蛋白激酶的活性，更重要的是激活的ERK进入核内，促进多种转录因子磷酸化。RAF的唯一底物是MEK。而MEK的唯一底物是ERK，ERK也只能被MEK激活。正是由于以上MEK的特异性，它在RAS-RAF-MEK-MAPK/ERK信号传导通路中表现出了非常重要的作用。MEK也成为目前研究较多的抗增殖药物的作用靶标。Selumetinib，又名AZD6244并且化学名为6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺，是ArrayBioPharma研发的MEK抑制剂，后转让给AstraZeneca。目前，Selumetinib用于治疗多种癌症的研究处于临床阶段，例如非小细胞肺癌、乳腺癌、甲状腺癌等。因此，本领域仍需开发对适用作MEK抑制剂且具有选择性抑制活性或更好地药效学/药代动力学的化合物。本专利技术提供一款新型的以Selumetinib为母体化合物进行氘代修饰的MEK抑制剂，通过氘代策略降低或消除不希望的代谢物；增加母体化合物的半衰期；减少实现所希望的效果所需要的剂量数目；减少实现所希望的效果所需要的剂量数量；增加活性代谢物的形成(如果形成的话)；减少在特定组织中有害代谢物的产生；产生对于多重用药而言更有效的药物和/或更安全的药物(不论该多重用药是否有意向的)。
技术实现思路
针对以上技术问题，本专利技术公开了一种新的取代的苯并咪唑化合物及包含该化合物的组合物及其用途，它们可用于治疗过度增殖性疾病。具体而言，本专利技术涉及用作MEK抑制剂的式(I)化合物。本专利技术还提供了治疗癌症的方法。对此，本专利技术采用以下技术方案：本专利技术的第一方面，提供了式(I)化合物：其中，R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自独立地选自氢或氘；附加条件是R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7中至少一个是氘代的或氘；或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体。在另一方面，本专利技术提供了含有本专利技术化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在具体实施方案中，本专利技术化合物以有效量提供在所述药物组合物中。在具体实施方案中，本专利技术化合物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本专利技术化合物以预防有效量提供。在另一方面，本专利技术提供了一种如上所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将药学上可接受的赋形剂与本专利技术化合物进行混合，从而形成药物组合物。在另一方面，本专利技术提供了在需要其的受试者中治疗和/或预防MEK导致的疾病的方法，所述方法包括给予受试者有效剂量的本专利技术化合物。在具体实施方案中，所述MEK导致的疾病选自：过度增殖性疾病、胰腺炎、肾疾病、胚细胞移植、与血管发生或血管形成有关的疾病。在具体的实施方案中，所述过度增殖性疾病选自癌症，例如脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌、食管癌、睾丸癌和甲状腺癌等。在具体实施方案中，口服、皮下、静脉内或肌肉内给药所述化合物。在具体实施方案中，长期给药所述化合物。具体实施方式本专利技术的氘代MEK抑制剂的化合物及其药学上可接受的盐与未氘代的化合物相比，具有更优的药物动力学和/或药效学性能，因此更适合作为MEK抑制剂的化合物，进而更适用制备治疗MEK介导的相关疾病的药物。在此基础上完成了本专利技术。定义本文中，如无特别说明，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代；氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。本文中，如无特别说明，“非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％)的化合物。本专利技术还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。可以列为本专利技术的化合物同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分别如2H，3H，13C，14C，15N，17O，18O，31P，32P，35S，18F以及36Cl。本专利技术中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他同位素原子都在本专利技术的范围之内。本专利技术中某些同位素标记化合物，例如3H和14C的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即3H和碳-14，即14C，它们的制备和检测比较容易，是同位素中的首选。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用示例中的方案可以制备。本专利技术化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种“立体异构体”形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本专利技术化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体：
【技术特征摘要】
2017.11.14 CN 20171111884501.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体：其中，R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自独立地选自氢或氘；附加条件是R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7中至少一个是氘代的或氘。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1、R2、R3和R5各自独立地选自氢。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R4为氢。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，X4和X5各自独立地选自氢。5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，X6和X7各自独立地选自氢。6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，X1、X2和X3各自独立地选自氘。7.根据权利要求1所述的化合物，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：王义汉，刘志强，
申请(专利权)人：深圳市塔吉瑞生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44
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