CD47/SIRPα的阻断剂及其应用制造技术

本发明专利技术涉及作为CD47/SIRPα相互作用的阻断剂的化合物。具体而言，本发明专利技术涉及下式I所示化合物、含有下式I化合物的药物组合物及所述化合物在治疗CD47/SIRPα相互作用介导的疾病以及制备治疗CD47/SIRPα相互作用介导的疾病的药物中的用途。

Blocker of CD47/SIRP alpha and its application

The present invention relates to compounds used as blockers of CD47/SIRP alpha interaction. Specifically, the invention relates to compounds shown in formula I, pharmaceutical compositions containing formula I, and applications of the compounds in treating diseases mediated by CD47/SIRP alpha interaction and in preparing drugs for diseases mediated by CD47/SIRP alpha interaction.

【技术实现步骤摘要】
CD47/SIRPα的阻断剂及其应用
本专利技术涉及药物化学领域；具体地说，本专利技术涉及阻断SIRPα蛋白与CD47相互作用的化合物及其应用。
技术介绍
信号调节蛋白α(Signalregulatoryproteinα,SIRPα)是一类广泛表达的糖蛋白分子，又称包含SHP-2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶底物，属于免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白。SIRPα胞内含有免疫受体酪氨酸抑制基序(Immune-receptortyrosin-basedinhibitorymotif,ITIM)，当细胞受到生长因子刺激时，SIRPα可以通过ITIM发生磷酸化而抑制相应的生长因子的活性。SIRPα可以广泛表达于巨噬细胞和树突状细胞等髓系细胞表面。CD47又称整合素相关蛋白(Integrin-associatedprotein,IAP)，同属于免疫球蛋白超家族的膜蛋白，主要在各种肿瘤细胞膜上高表达。SIRPα是CD47的一种重要的表面受体，两者结合后产生的CD47-SIRPα信号在免疫系统中存在负性调节作用，在巨噬细胞吞噬过程中具有重要意义。当SIRPα与CD47结合后，导致受体分子聚集引起酪氨酸的磷酸化和激活并且抑制巨噬细胞突触肌球蛋白的积累，在此过程中带有磷酸化ITIM的SIRPα可以募集并且激活酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2，传递抑制信号从而抑制巨噬细胞的吞噬作用，最终导致肿瘤细胞的免疫逃逸。因此阻断SIRPα与CD47结合可以恢复巨噬细胞的相关功能，最终达到治疗肿瘤的效果。目前已有三种针对于CD47的药物进入临床试验，其中包括两种单克隆抗体(Hu5F9-G4，CC-90002)和一种融合蛋白(TTI-621)，临床效果较好。此外，还有1个处于IND申报阶段以及4个处于临床前阶段的抗体类药物。目前尚未有报道靶向于SIRPα的小分子阻断剂，而且大分子的抗体药物具有生产成本高、易产生免疫原性等缺点。因此研究生产成本低、组织渗透性好、不易产生免疫原性，具有更好的稳定性的小分子药物具有良好的应用前景。综上所述，研究开发靶向于SIRPα的小分子阻断剂作为阻断SIRPα与CD47相互作用的候选药物具有重要的临床意义和应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种能够阻断SIRPα与CD47相互作用的小分子阻断剂。在第一方面，本专利技术提供式I所示化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物在制备阻断SIRPα蛋白与CD47相互作用的药物中的用途，式中X选自CH2、CHOH、C＝O、C＝S；为单键或双键；Y选自N或C，其中当Y为N时，R3不存在；R1选自：氢、任选取代的C1-C10烷基、卤素、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的苄基、硝基、CN；R2选自：氢、C1-C10烷基或环烷基、卤素、C1-C10烷氧基、任选取代的C6-C10芳基、NRaRb、其中Ra和Rb独立选自：氢、任选取代的C1-C6烷基；或者，R1和R2可以相连形成其中n为1-3的整数；R3选自：氢、卤素、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的烷硫基；R4选自：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的苄基；或者，R3与R4形成任选取代的六元环，或任选取代的含氧或含硫六元杂环；R5选自：氢、任选取代的C1-C10烷基、卤素；R6选自：H、Rc-COOH、Rc-COORd、Rc-CONR8R9、任选取代的羟基C1-C3烷基；其中，Rc不存在或是任选取代的-(CH2)m-，m为选自1-3的整数；Rd是任选取代的C1-C3烷基；R8和R9独立选自：H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C6-C10芳基；R7选自：氢、任选取代的C1-C10烷基、卤素、氨基。在具体的实施方式中，所述化合物如式II所示，式中R1选自：氢、任选取代的C1-C10烷基、卤素、任选取代的C6-C10芳基；R2选自：氢、C1-C3烷基、任选取代的C6-C10芳基、NRaRb，其中Ra和Rb如上所述；R3选自：氢、卤素、任选取代的C1-C10烷氧基；R4选自：任选取代的环丙基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的苯基、任选取代的苄基；或者，R3与R4形成任选取代的六元环；R7选自：氢、氨基；Y选自：C或N，其中当Y为N时，R3不存在。在具体的实施方式中，所述化合物如式III所示，式中R1选自：氢、任选取代的C1-C10烷基、卤素；R2选自：氢、R7选自：氢、氨基；R10选自：氢、任选取代的C1-C10烷基；Z选自：C、O、S；R6如上所述。在优选的实施方式中，R6是Rc-COOH或Rc-COORd；其中，Rc不存在或是任选取代的-(CH2)m-，m为选自1-3的整数，Rd是任选取代的C1-C3烷基；更优选地，R6是-COOH。在具体的实施方式中，所述化合物选自下组：以及在具体的实施方式中，所述化合物选自下组：在具体的实施方式中，所述药物用于抑制肿瘤、或预防或治疗细菌、病毒或真菌引起的感染或治疗炎性疾病。在具体的实施方式中，所述肿瘤包括但不限于：黑色素瘤、肺癌(优选非小细胞肺癌)、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、直肠癌、肛门癌、胃癌、睾丸癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金氏病、非何杰金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、小儿实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊轴瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤；所述病毒包括但不限于：肝炎病毒(甲型、乙型和丙型)、孢疹病毒、流感病毒、腺病毒、冠状病毒、麻疹病毒、登革热病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒；所述细菌包括但不限于：衣原体、立克次氏体、分枝杆菌、葡萄球菌、肺炎球菌、霍乱弧菌、破伤风梭菌；所述真菌包括但不限于：假丝酵母、曲霉、皮炎芽酵母；所述炎性疾病包括但不限于：强直性脊柱炎、自身免疫性溶血性贫血、关节炎、重症肌无力、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、异种移植免疫排斥反应、恶性贫血、多肌炎。在第二方面，本专利技术提供下式所示化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物，式中R1选自：氢、卤素、任选取代的C1-C10烷基、硝基、任选取代的C6-C10芳基、氰基；R2选自：任选取代的取代苯基、丁基、吗啉基、哌啶基；R4选自：任选取代的环己基、丁基、R6选自：COOH、COOCH3、COOCH2CH3、CONR8R9、CONHC6H5、CH2OH；X选自CH2、CH2CH3、CHOH、C＝O、C＝S；环中为单键或双键。在第三方面，本专利技术提供选自下组的化合物：在第四方面，本专利技术提供一种药物组合物，所述药物组合物含有本专利技术第二或第三方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物，以及任选的药学上可接受的载体或赋形剂。在优选的实施方式中，所述药物组合物用于抑制肿瘤、或预防或治疗细菌、病毒或真菌引起的感染或治疗炎性疾病。在优选的实施方式中，所述肿瘤包括但不限于本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物在制备阻断SIRPα蛋白与CD47相互作用的药物中的用途，

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物在制备阻断SIRPα蛋白与CD47相互作用的药物中的用途，式中X选自CH2、CHOH、C＝O、C＝S；为单键或双键；Y选自N或C，其中当Y为N时，R3不存在；R1选自：氢、任选取代的C1-C10烷基、卤素、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的苄基、硝基、CN；R2选自：氢、C1-C10烷基或环烷基、卤素、C1-C10烷氧基、任选取代的C6-C10芳基、NRaRb、其中Ra和Rb独立选自：氢、任选取代的C1-C6烷基；或者，R1和R2可以相连形成其中n为1-3的整数；R3选自：氢、卤素、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的烷硫基；R4选自：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的苄基；或者，R3与R4形成任选取代的六元环，或任选取代的含氧或含硫六元杂环；R5选自：氢、任选取代的C1-C10烷基、卤素；R6选自：H、Rc-COOH、Rc-COORd、Rc-CONR8R9、任选取代的羟基C1-C3烷基；其中，Rc不存在或是任选取代的-(CH2)m-，m为选自1-3的整数；Rd是任选取代的C1-C3烷基；R8和R9独立选自：H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C6-C10芳基；R7选自：氢、任选取代的C1-C10烷基、卤素、氨基。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物如式II所示，式中R1选自：氢、任选取代的C1-C10烷基、卤素、任选取代的C6-C10芳基；R2选自：氢、C1-C3烷基、任选取代的C6-C10芳基、NRaRb，其中Ra和Rb如权利要求1所限定；R3选自：氢、卤素、任选取代的C1-C10烷氧基；R4选自：任选取代的环丙基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的苯基、任选取代的苄基；或者，R3与R4形成任选取代的六元环；R7选自：氢、氨基；Y选自：C或N，其中当Y为N时，R3不存在。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物如式III所示，式中R1选自：氢、任选取代的C1-C10烷基、卤素；R2选自：氢、R7选自：氢、氨基；R10选自：氢、任选取代的C1-C10烷基；Z选自：C、O、S；R6如权利要求1所述。4.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物选自下组：以及5.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：李洪林，朱丽丽，徐玉芳，赵振江，全丽娜，王婉琦，温迪莎，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：上海,31