MDM2蛋白质降解剂制造技术

本公开提供了由式I‑A表示的化合物：A

MDM2 Protein Degradant

The present disclosure provides compounds represented by formula I A:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MDM2蛋白质降解剂
本公开提供了MDM2蛋白质降解剂和治疗病况和疾病的治疗方法，在所述病况和疾病中，MDM2的降解提供有益效果。
技术介绍
p53肿瘤抑制因子是响应于广泛的细胞损伤的生长停滞、衰老和凋亡的主要介质。通过各种应激类型快速诱导p53蛋白高水平可防止携带潜在诱变性受损DNA的细胞不适当繁殖。p53可以通过细胞核和线粒体中的双重转录依赖性和非依赖性功能杀死细胞。已经证明细胞p53蛋白水平是其功能的最重要的决定因素。在正常的无应激细胞中，p53是一种非常不稳定的蛋白质，半衰期为5至30分钟，由于主要由MDM2介导的持续降解，其以非常低的细胞水平存在。相反，许多细胞应激途径的标志，如DNA损伤、缺氧、端粒缩短和癌基因激活，是p53通过其降解阻滞而带来的快速稳定化。MDM2通过限制p53肿瘤抑制功能而成为p53的主要细胞拮抗剂。Moll和Petrenko,MolecularCancerResearch1:1001-1008(2003)。MDM2被p53转录激活，并且MDM2进而通过至少三种机制抑制p53活性。Wu等人,GenesDev.7:1126(1993)。首先，MDM2蛋白直接结合p53转录激活结构域，从而抑制p53介导的转录激活。其次，MDM2蛋白含有核输出信号序列，并且在与p53结合后，诱导p53的核输出，阻止p53与靶DNA结合。第三，MDM2蛋白是E3泛素连接酶，并且在与p53结合后能够促进p53降解。靶向p53-MDM2相互作用的小分子抑制剂具有治疗癌症和其他疾病的治疗潜力。Chene,Nat.Rev.Cancer3:102(2003)和Vassilev等人,Science303:844(2004)。p53-MDM2相互作用的拮抗剂描述于美国专利号7,759,383；7,737,174；8,518,984；8,680,132；8,629,141；6,617,346；6,734,302；7,132,421；7,425,638；7,579,368；7,060,713；7,553,833；6,916,833；7,495,007；7,638,548；7,576,082；7,625,895；和7,083,983；和美国专利申请公开号2005/0288287；2009/0143364；2009/0312310；2006/0211718；2010/0048593；2005/0227932；2008/0261917；2009/0227542；2008/0171723；2006/0211757；2005/0137137；2002/0132977；和2009/0030181中。基于邻苯二甲酰亚胺的药物，例如沙利度胺(thalidomide)或来那度胺(lenalidomide)，与蛋白质降解装置结合，例如cereblon(CRBN；泛素E3连接酶复合物的一部分)。这可能促进两种对疾病进展至关重要的转录因子(IKZF1和IKZF3)的募集，导致药物诱导的泛素化和蛋白酶体介导的降解。参见，例如Ito等人,Science327:1345-1350(2010)和Winter等人,Science348:1376-1381(2015)。高亲和力VHL配体，参见Bondeson等人,Nat.Chem.Biol.11:611-617(2015)，可以将靶蛋白募集到E3泛素连接酶，导致药物诱导的泛素化和降解。参见，例如vanHagen等人,NucleicAcidsResearch38:1922–1931(2010)；Buckley等人,J.Am.Chem.Soc.134:4465-4468(2012)；Buckley等人,Angew,Chem.Int.Ed.Engl.51:11463–11467(2012)；Lipkowitz和Weissman,NatRevCancer11:629–643(2011)；以及Zengerle等人,ACSChem.Biol.10:1770-1777(2015)。一直需要新的药剂，例如小分子，用于治疗癌症和对MDM2-p53相互作用的破坏或阻止有响应的其他疾病。
技术实现思路
在一个方面，本公开提供了由以下式I-A、I-III或VII-XII中的任意一种表示的异双功能(heterobifunctional)化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂化物，统称为“本公开的化合物”。本公开的化合物是MDM2蛋白质降解剂，因此可用于治疗其中MDM2的抑制和/或降解提供有益效果的疾病或病况。在另一方面，本公开提供了由以下式IV-VI表示的合成中间体，及其药学上可接受的盐和溶剂化物，统称为“本公开的中间体”。本公开的中间体可用于制备具有式I-A、I-III或VII-XII的MDM2蛋白质降解剂。在另一方面，本公开提供了通过向有此需要的个体(例如人)施用治疗有效量的本公开化合物来治疗病况或疾病的方法。所关注的疾病或病况可通过降解MDM2蛋白来治疗，例如癌症、慢性自身免疫性病症、炎性病况、增殖性病症、败血症或病毒感染。还提供了预防受试者中不需要的增殖细胞的增殖(如癌症)的方法，所述方法包括向具有发展以不需要的增殖细胞为特征的病况的风险的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，本公开的化合物通过诱导这些细胞的凋亡而减少不需要的细胞的增殖。在另一个方面，本公开提供了降解个体中的MDM2蛋白质的方法，其包括向个体施用有效量的至少一种本公开的化合物。在另一个实施方案中，本公开提供了减少个体(例如有此需要的患者)的细胞内MDM2蛋白质的方法，所述方法包括向个体施用本公开的化合物。在另一个方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含本公开的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体。在另一个方面，本公开提供了一种组合物，其包含本公开的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体，其用于治疗其中MDM2蛋白质的降解提供有益效果的疾病或病况，例如癌症。在另一个方面，本公开提供了一种组合物，其包括：(a)本公开的化合物；(b)第二治疗活性剂；和(c)任选地赋形剂和/或药学上可接受的载体。在另一个方面，本公开提供了本公开的化合物，其用于治疗所关注的疾病或病况，例如癌症。在另一个方面，本公开提供了本公开的化合物用于制备用于治疗所关注的疾病或病况(例如癌症)的药物的用途。在另一个方面，本公开提供了一种试剂盒，其包括本公开的化合物，以及任选地，包含可用于治疗所关注的疾病或病况的第二治疗剂的包装的组合物，和包装插页，所述包装插页包含用于治疗疾病或病况(例如癌症)的使用说明书。在另一个方面，本公开提供了制备本公开的化合物的方法。本公开的另外的实施方案和优点将部分地在下面的描述中阐述，并将由该描述得到，或者可以通过本公开的实践而得知。本公开的实施例和优点可以通过所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和获得。应该理解的是，前面的概述和下面的详细描述都只是示例和解释性的，并且并不限制所请求保护的本专利技术。附图说明图1是示出化合物15和化合物22诱导RS4；11细胞系中MDM2降解和p53活化的图示。图2是示出化合物15和化合物22诱导MV-4-11细胞系中MDM2降解和p53活化的图示。图3是示出化合物15和化合物22激活p21(一种代本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式I‑A的化合物：A1‑L1‑B1   I‑A或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：A1选自由以下组成的组：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.06 US 62/318,974;2016.09.13 US 62/393,874;1.具有式I-A的化合物：A1-L1-B1I-A或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：A1选自由以下组成的组：R12c和R12d独立地选自由氢和任选取代的C1-8烷基组成的组；或者R12c和R12d与它们所连接的碳原子一起形成4元至8元任选取代的环烷基或4元至8元任选取代的杂环基；R13选自由氢、任选取代的C1-6烷基和杂烷基组成的组；R17选自由任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；R19选自由任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；R22a选自由任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；R22b选自由任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；Q1选自由亚烷基、亚苯基、亚杂芳基、亚环烷基和亚杂环基组成的组；是稠合的任选取代的苯基、稠合的任选取代的噻吩基、稠合的任选取代的吡啶基或稠合的任选取代的嘧啶基；Ra5、Ra6、Ra11和Ra12各自独立地选自由氢和卤素组成的组；Ra9和Ra10独立地选自由氢、卤素、C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组；Ra13选自由氢、C1-4烷基和C3-8环烷基组成的组；Rb1和Rb2各自为氢；或者Rb1和Rb2合在一起形成-C(＝O)-基团；Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rd2、Rd3、Re1、Re2和Re3各自独立地选自由氢、卤素、C1-6烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组；L1是-X1-L2-Y1-；X1是X2；或者X1不存在；X2选自由-N(H)C(＝O)-、-C(＝O)N(H)-、C(＝O)N(H)S(O)2-、N(H)C(＝O)N(H)-、-N(H)C(＝O)O-、-OC(＝O)N(H)-、-SO2-、-O-、N(H)-、-SO2N(H)-、-N(H)SO2-、-CH2-、-CH＝CH-和-C≡C-组成的组；L2选自由亚烷基、亚杂烷基、-A4-(CH2)m-W-(CH2)n-和-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-组成的组；或者L2不存在；A4选自由5元亚杂芳基和6元亚杂芳基组成的组；或者A4不存在；W选自由亚苯基、5元亚杂芳基、6元亚杂芳基、亚杂环基和亚环烷基组成的组；m是0、1、2、3、4、5、6或7；n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；u是0、1、2或3；v是1、2、3或4；Y1选自由-C≡C-、-CH＝CH-、-CH2-、-O-、-N(R2b)-、-C(＝O)N(R2c)-、-N(R2d)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-组成的组；或者Y1不存在；其中，-N(R2d)C(＝O)CH2O-和-N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)-的羧酰胺氮原子和-C(＝O)N(R2c)-的碳原子与L2连接；R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；B1选自由以下组成的组：A1a选自由-C(R16a)＝和–N＝组成的组；A2选自由-C(R16b)＝和–N＝组成的组；A3选自由-C(R16c)＝和–N＝组成的组；G选自由-C(R16d)＝和–N＝组成的组；Z选自由-CH2和-C(＝O)-组成的组；R5选自由氢、甲基和氟组成的组；R16a选自由氢、卤素和C1-4烷基组成的组；R16b选自由氢、卤素和C1-4烷基组成的组；R16c选自由氢、卤素和C1-4烷基组成的组；并且R16d选自由氢、卤素和C1-4烷基组成的组。2.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：A1是：3.权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：A1是：A5选自由-C(R18a)＝和–N＝组成的组；A6选自由-C(R18b)＝和–N＝组成的组；A7选自由-C(R18d)＝和-N＝组成的组；并且R18a、R18b、R18c和R18d各自独立地选自由氢、卤素、C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组。4.权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A5是-N＝，A6是-C(R18b)＝，并且A7是-C(R18d)＝。5.权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A5是C(R18a)＝，A6是-N＝，并且A7是-C(R18d)＝。6.权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A5是-C(R18a)＝，A6是-C(R18b)＝，并且A7是-N＝。7.权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A5是-C(R18a)＝，A6是-N＝，并且A7是-N＝。8.权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是：9.权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：A1是：并且R18e和R18f独立地选自由氢、卤素、C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组。10.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是：11.权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：A1是：A8选自由-C(R18g)＝和-N＝组成的组；A9选自由-C(R18h)＝和-N＝组成的组；A10选自由-C(R18j)＝和-N＝组成的组；并且R18g、R18h、R18i、R18j和R18k各自独立地选自由氢、卤素、C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组。12.权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A8是-N＝，A9是-C(R18h)＝，并且A10是-C(R18j)＝。13.权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A8是C(R18g)＝，A9是-N＝，并且A10是-C(R18j)＝。14.权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A8是-C(R18g)＝，A9是-C(R18h)＝，并且A10是-N＝。15.权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A8是-C(R18g)＝，A9是-N＝，并且A10是-N＝。16.权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：A1是：17.权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：A1是：并且R18l、R18m和R18n各自独立地选自由氢、卤素、C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组。18.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：A1是：19.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：A1是：20.权利要求1-19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R17是任选取代的芳基。21.权利要求1-19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R17是任选取代的杂芳基。22.权利要求1-19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：R17是：A11选自由-C(R20c)＝和-N＝组成的组；并且R20a、R20b、R20c、R20d和R20e各自独立地选自由氢、卤素、C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组。23.权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A11是-C(R20c)＝。24.权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A11是-N＝。25.权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12c是氢，并且R12d是C1-8烷基。26.权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12c和R12d独立地选自C1-8烷基。27.权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12c和R12d与它们所连接的碳原子一起形成4元至8元任选取代的环烷基。28.权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12c和R12d与它们所连接的碳原子一起形成4元至8元任选取代的杂环基。29.权利要求1-17或20-28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R13是氢。30.权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：A1是：31.权利要求1-17或20-30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q1是亚苯基。32.权利要求1-17或20-30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q1是亚杂芳基。33.权利要求32所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q1是选自由以下组成的组的亚杂芳基：34.权利要求1-17或20-30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q1是亚环烷基。35.权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q1是选自由以下组成的组的亚环烷基：36.权利要求1-17或20-30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q1是亚杂环基。37.权利要求1-36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：X1是X2；并且X2选自由-N(H)C(＝O)-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)C(＝O)N(H)-、-N(H)C(＝O)O-、-OC(＝O)N(H)-、-SO2-、-O-、-N(H)-、-SO2N(H)-、N(H)SO2-、-CH2-、-CH＝CH-和-C≡C-组成的组。38.权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式VII：其中：R12c和R12d与它们所连接的碳原子一起形成4元环烷基或6元任选取代的环烷基；R17是：A11是-C(R20c)＝；R20a、R20b和R20c各自为氢；R20d和R20e独立地选自由氢和卤素组成的组；R18b、R18c和R18d各自独立地选自由氢和卤素组成的组；R21a和R21b各自独立地选自由氢、卤素、C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组。39.权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式VIII：其中：R12c和R12d独立地选自由氢和任选取代的C1-8烷基组成的组；或者R12c和R12d与它们所连接的碳原子一起形成4元环烷基或6元任选取代的环烷基；R17是：A11是-C(R20c)＝；R20a、R20b和R20c各自为氢；R20d和R20e独立地选自由氢和卤素组成的组；R18h、R18i、R18j和R18k各自独立地选自由氢和卤素组成的组；并且R21c和R21d各自独立地选自由氢、卤素、C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组。40.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式X：其中X2选自由-C(＝O)-和-CH2-组成的组。41.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式XI：其中X2选自由-C(＝O)-和-CH2-组成的组。42.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式XII：其中：Z选自由-CH2和-C(＝O)-组成的组；R5选自由氢、甲基和氟组成的组；X2选自由-N(H)C(＝O)-、-C(＝O)N(H)-、-C(＝O)N(H)S(O)2-、-N(H)C(＝O)N(H)-、-N(H)C(＝O)O-、-OC(＝O)N(H)-、-C(＝O)-、-SO2、-O-、-N(H)-、SO2N(H)-、-N(H)SO2-、-CH2-、-CH＝CH-和-C≡C-组成的组；并且L2选自由亚烷基和亚杂烷基组成的组；或者L2不存在。43.权利要求42所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1选自由以下组成的组：44.权利要求42所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1选自由以下组成的组：45.权利要求43所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是：46.权利要求1-45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2是C1-12亚烷基。47.权利要求46所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2选自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、-CH2(CH2)5CH2-和-CH2(CH2)6CH2-组成的组。48.权利要求47所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2选自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2(CH2)2CH2-组成的组。49.权利要求1-45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2是3元至12元亚杂烷基。50.权利要求49所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：L2是-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-；o是1、2或3；p是0、1、2、3、4或5；并...

【专利技术属性】
技术研发人员：王绍梦，李阳冰，杨久龄，安吉洛·阿圭勒，周冰，胡建涛，徐福明，罗翰·雷伊，韩鑫，
申请(专利权)人：密执安大学评议会，
类型：发明
国别省市：美国,US