制备艾日布林的方法及其中间体技术

本申请涉及用于制备式II的4‑亚甲基四氢呋喃化合物的方法，该化合物可用作用于制备软海绵素B类似物如艾日布林的中间体。

Method for preparation of algibrin and its intermediates

The present application relates to a method for preparing a 4 methylenetetrahydrofuran compound for formula II, which can act as an intermediate for the preparation of a soft spongin B analogue such as algibrin.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备艾日布林的方法及其中间体介绍本专利技术的多个方面涉及制备式II的4-亚甲基四氢呋喃化合物的方法，该化合物可用作用于制备软海绵素(halichondrin)B类似物如艾日布林(Eribulin)的中间体。取名为艾日布林的药物是软海绵素B的合成类似物，并且用式I的结构表示。艾日布林是微管抑制剂，适应症为用于治疗罹患转移性乳癌的患者，且该患者已事先接受了至少两个用于治疗转移性乳癌的化疗疗程。第6,214,865号美国专利公开了艾日布林及其药学可接受的盐。式II的4-亚甲基四氢呋喃化合物可用作用于制备软海绵素B类似物如艾日布林的中间体，其中P1是H或醇保护基；P2是H或醇保护基或–SO2(R1)；其中R1选自直链或支链C1-C10烷基或任选取代的C5-C12芳基；X是卤素。制备式II的4-亚甲基四氢呋喃化合物的方法已公开在以下文献中：PCT申请2005/118565A1、J.Am.Chem.Soc.,1992,114,3162、以及Org.Lett.,2002,4,3411-3414。所报道的这些方法具有以下主要不利之处，包括使用价格非常昂贵的试剂、大量的催化剂、低温和长的反应时间。因此，仍有需要提供用于制备式II的4-亚甲基四氢呋喃化合物的替代方法，其简单、经济且可工业上使用，并且该化合物能够被转化为艾日布林。
技术实现思路
在第一实施方案中，本专利技术提供用于制备式II的4-亚甲基四氢呋喃化合物的方法，其中P1是H或醇保护基；P2是H或醇保护基或–SO2(R1)；其中R1选自直链或支链C1-C10烷基或任选取代的C5-C12芳基；X是卤素；该方法包括以下步骤中的一个或多个：(a)使式III的化合物与式IV的化合物反应以提供式V的化合物：其中P是醇保护基；(b)保护式V的化合物以提供式VI的化合物；其中P是醇保护基；(c)使式VI的化合物脱保护以提供式VII的化合物；其中P是醇保护基；(d)转化式VII的化合物以提供式VIII的化合物；其中P是醇保护基；(e)使式VIII的化合物与式IX的化合物反应以提供式X的化合物；其中P是醇保护基；LG是–OSO2(R1)；其中R1选自直链或支链C1-C10烷基或任选取代的C5-C12芳基；X是卤素；(f)将式X的化合物转化为式XI的化合物；以及其中P是醇保护基；(g)将式XI的化合物转化为式II的化合物。在第二实施方案中，本专利技术提供用于制备式II的4-亚甲基四氢呋喃化合物的方法，其中P1是H或醇保护基；P2是H或醇保护基或–SO2(R1)；其中R1选自直链或支链C1-C10烷基或任选取代的C5-C12芳基；X是卤素；该方法包括以下步骤中的一个或多个：(a)使式III的化合物与式XIII的化合物反应以提供式XIV的化合物；其中P是醇保护基；R2、R3是相同或不同的并独立地选自氢、烷基、烯基、烷氧基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基；所有这些基团都任选地通过可行的碳原子被1、2、3、4或5个选自以下的基团取代：氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、芳基、硝基、氰基、氨基或取代的氨基等，或者R2和R3一起形成包含1-3个选自N、O、S中的杂原子的4-7元环，其中该4-7元环的一个或多个碳原子或杂原子任选地被以下基团取代：卤素、烷基、烷氧基、羰基、硫代羰基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、芳基、硝基、氰基或氨基；条件是：当R2是甲基时，则R3不是甲氧基，或者当R3是甲基时，则R2不是甲氧基。例如，-NR2R3包括：或其立体异构体；(b)保护式XIV的化合物以提供式XV的化合物；其中P、R2和R3如上所定义；(c)使式XV的化合物脱保护以提供式XVI的化合物；其中P、R2和R3如上所定义；(d)转化式XVI的化合物以提供式XVII的化合物；其中P、R2和R3如上所定义；(e)使式XVII的化合物与式IX的化合物反应以提供式XVIII的化合物；其中P是醇保护基；LG是–OSO2(R1)；其中R1选自直链或支链C1-C10烷基或任选取代的C5-C12芳基；X是卤素，以及R2和R3如上所定义；(f)将式XVIII的化合物转化为式XI的化合物；以及其中P是醇保护基；(g)将式XI的化合物转化为式II的化合物。在第三实施方案中，本专利技术提供式VI的化合物或式VII的化合物或式VIII的化合物或式X的化合物或式XI的化合物或式XII的化合物或式XIII的化合物或式XIV的化合物或式XV的化合物或式XVI的化合物或式XVII的化合物或式XVIII的化合物或其立体异构体。其中P、R、R1、R2和R3如上所定义。在第四实施方案中，本专利技术提供经由式VI的化合物或式VII的化合物或式VIII的化合物或式X的化合物或式XI的化合物或式XII的化合物或式XIII的化合物或式XIV的化合物或式XV的化合物或式XVI的化合物或式XVII的化合物或式XVIII的化合物或其立体异构体制备艾日布林或其药学可接受的盐的方法。其中P、R、R1、R2和R3如上所定义；在第五实施方案中，本专利技术提供纯化式IIa化合物的方法，该方法包括：(a)使粗的式IIa的化合物与合适的衍生剂反应以形成式IIb的化合物；以及其中X是卤素，R4或R5中的一个是氢，或R4和R5独立地选自–C(O)-R6，其中R6是烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基；它们任选地被选自以下的基团取代：氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、硝基、氰基、氨基或取代的氨基等，例如–C(O)-R6包括：(b)任选地纯化式IIb的化合物；以及(c)将式IIb的化合物转化为式IIa的化合物。具体实施方案在第一实施方案中，本专利技术提供用于制备式II的4-亚甲基四氢呋喃化合物的方法，其中P1是H或醇保护基；P2是H或醇保护基或–SO2(R1)；其中R1选自直链或支链C1-C10烷基或任选取代的C5-C12芳基；X是卤素；该方法包括以下步骤中的一个或多个：(a)使式III的化合物与式IV的化合物反应以提供式V的化合物；其中P是醇保护基；(b)保护式V的化合物以提供式VI的化合物；其中P是醇保护基；(c)使式VI的化合物脱保护以提供式VII的化合物；其中P是醇保护基；(d)转化式VII的化合物以提供式VIII的化合物；其中P是醇保护基；(e)使式VIII的化合物与式IX的化合物反应以提供式X的化合物；其中P是醇保护基；LG是–OSO2(R1)；其中R1选自直链或支链C1-C10烷基或任选取代的C5-C12芳基；X是卤素；(f)将式X的化合物转化为式XI的化合物；以及其中P是醇保护基；(g)将式XI的化合物转化为式II的化合物。步骤(a)涉及使式III的化合物与式IV的化合物反应以提供式V的化合物；其中P是醇保护基。可用于步骤(a)中的合适试剂包括正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、二异丙基酰胺锂等，或本领域已知的任意其他合适的试剂。可用于步骤(a)中的合适溶剂包括醚、脂族和脂环烃、卤代烃、极性非质子溶剂或它们的混合物。由步骤(a)得到的反应混合物可任选地进行处理以除去任何不溶性的固体，而颗粒可通过诸如以下的方法除去：倾析、离心、重力过滤、抽滤、或用于除去固体的任何其他工艺。在完成步骤(a)的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备式II的4‑亚甲基四氢呋喃化合物的方法，其包括以下步骤中的一个或多个：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.26 IN 201641018136;2016.06.22 IN 2016410211.制备式II的4-亚甲基四氢呋喃化合物的方法，其包括以下步骤中的一个或多个：其中P1是H或醇保护基；P2是H或醇保护基或–SO2(R1)；其中R1选自直链或支链C1-C10烷基或任选取代的C5-C12芳基；X是卤素；(a)使式III的化合物与式XIII的化合物反应以提供式XIV的化合物；其中P是醇保护基；R2、R3是相同或不同的并独立地选自氢、烷基、烯基、烷氧基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基；所有这些基团都任选地通过可行的碳原子被1、2、3、4或5个选自以下的基团取代：氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、芳基、硝基、氰基、氨基或取代的氨基等，或者R2和R3一起形成包含1-3个选自N、O、S中的杂原子的4-7元环，其中所述4-7元环的一个或多个碳原子或杂原子任选地被以下基团取代：卤素、烷基、烷氧基、羰基、硫代羰基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、芳基、硝基、氰基或氨基；条件是：当R2是甲基时，则R3不是甲氧基，或者当R3是甲基时，则R2不是甲氧基，例如，-NR2R3包括：或其立体异构体；(b)保护式XIV的化合物以提供式XV的化合物；其中P、R2和R3如上所定义；(c)使式XV的化合物脱保护以提供式XVI的化合物；其中P、R2和R3如上所定义；(d)转化式XVI的化合物以提供式XVII的化合物；其中P、R2和R3如上所定义；(e)使式XVI...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·赛，D·巴苏，K·萨尔维施，U·K·尼兰，A·K·曼达尔，R·班迪乔，V·H·达昂乌卡，
申请(专利权)人：雷迪博士实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：印度,IN