ATX抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种ATX抑制剂及其制备方法和应用。本发明专利技术的具有式I结构特征的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药，能够与Autotaxin结合并作为Autotaxin抑制剂，进而能够应用于预防和治疗具有Autotaxin表达增加的病理学特征的疾病。与单一抑制剂相比，本发明专利技术的化合物能在各类关键信号通路上游进行阻断和干扰，减轻或延缓肿瘤细胞的生长和转移，可以避免药物过早出现耐药性，为肿瘤细胞的治疗提供了新的可能。

ATX inhibitors and their preparation methods and Applications

The invention discloses an ATX inhibitor, a preparation method and application thereof. Compounds with structural characteristics of formula I or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers or solvents or prodrugs of the compound can bind to Autotaxin and act as an inhibitor of Autotaxin, thereby being able to be used to prevent and treat diseases with pathological characteristics of increased expression of Autotaxin. Compared with a single inhibitor, the compounds of the present invention can block and interfere in various key signaling pathways, alleviate or delay the growth and metastasis of cancer cells, avoid drug resistance prematurely, and provide a new possibility for the treatment of cancer cells.

【技术实现步骤摘要】
ATX抑制剂及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物化学
，特别是涉及一种ATX抑制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
Autotaxin(ATX)于1992年首次从A2058黑素瘤细胞中被分离出来，被称作“自分泌动力因子”，是一个分泌型糖蛋白。ATX具有磷酸二酯酶(PDE)的活性，是胞外焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)家族的一员。ATX还具有溶血磷脂酶D(lysoPLD)活性，能够以溶血磷脂酰胆碱(lysophosphatidylcholine,LPC)为底物催化生成溶血磷脂酸(lysophosphatidicacid,LPA)。LPA不但是磷脂合成的前体，而且能通过各种信号传导途径引起广泛的生物学效应。LPA一旦生成，能够通过六个细胞表面特异的受体蛋白(LPA1-6)，即G蛋白偶联受体(GPCR)介导发挥作用。根据内皮细胞分化基因(Edg)和心室区基因命名，LPA1-6分别为LPA1/Edg-2/VZG-1、LPA2/Edg-4、LPA3/Edg-7、LPA4/p2y9/GPR23、LPA5/GPR92和LPA6/p2Y5，每个受体均通过Gα蛋白(GsGi、Gq和G12/13)介导，进而引发一系列的细胞信号级联作用。其中，主要的通路包括磷脂酰肌醇二磷酸酯(PIP2)的水解，进而引发细胞内的钙离子释放和蛋白激酶C(PKC)激活；抑制腺苷酸环化酶(cAMP)信号通路；激活Ras-MAPK、MERK、ERK通路，调控细胞增殖活动；激活磷酸肌醇PI3K-AKT通路，调控细胞存活和凋亡活动；以及，激活Rho通路调控细胞骨架重塑、形状改变和细胞迁移活动。在很多病理条件下，尤其是在肿瘤细胞中，ATX处于高表达状态，导致LPA浓度过高。在肿瘤细胞中，LPA浓度能升高至10μmol/L，远高于100nmol/L的正常水平。过多的LPA增加血管内皮生长因子(VEGF)的生成，促进血管生成；降低抑癌因子p53的表达，增加肿瘤细胞的存活和转移。ATX-LPA信号通路涉及到很多生理和病理过程，从而与很多严重疾病有着重要联系，主要包括心血管疾病、自身免疫性疾病、癌症、纤维化疾病、炎症、神经系统疾病、疼痛等。LPA在肿瘤生成中具有多重功能，促进肿瘤细胞的生长、血管生成、转移和出现耐药性。所以，降低LPA的浓度水平，有利于肿瘤的治疗与控制。相对应的，抑制ATX的活性，阻断LPA的生成途径，是治疗多种严重疾病的研究热点。随着对ATX的研究不断深入，促使很多以其为靶点的新型抑制剂的出现，其中，研究最集中的是癌症和纤维化疾病。纤维化疾病主要是特发性肺纤维化(IPF)和肝纤维化。IPF是一种表现为弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱，并导致肺间质性纤维化进行性发展的一种致死性疾病，预后较差，平均生存时间为2到5年。IPF可能是与ATX-LPA通路联系最紧密的疾病，因为在肺部组织中，ATX的表达最高集中在支气管上皮细胞和肺泡巨噬细胞，而这些细胞可以并置成纤维细胞灶。目前，GLPG-1690，作为Autotaxin抑制剂，已经进入临床II期试验阶段，用于特发性肺纤维化的治疗；血清中ATX浓度与肝纤维化和肝硬度值紧密相关，是预测肝硬化最好的指标之一。此外，ATX在许多肿瘤组织中高度表达，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、甲状腺癌、卵巢癌和霍奇金淋巴瘤。LPA/ATX在肿瘤细胞生长过程中，能促使细胞侵袭和转移。所以，能够阻断ATX-LPA信号传导通路的ATX抑制剂为临床治疗癌症和纤维化疾病提供了一条新途径。与传统激酶抑制剂相比，ATX抑制剂抑制ATX活性的同时影响多条与细胞增殖、生长和凋亡等相关的信号通路，对一些耐药型肿瘤产生较好的抑制效果，而且与多个器官的纤维化发生紧密相关，是研究与开发新型纤维化疾病药物的重要靶标。
技术实现思路
基于此，本专利技术的目的在于提供一种ATX抑制剂，其能够与ATX结合并抑制ATX的活性。为实现上述目的，本专利技术采取以下技术方案：一方面，本专利技术提供一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：其中，在式I中：Ar1为取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基，或取代或未取代的5-10个原子组成的单环或双环杂芳基；当Ar1被取代时，可被选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、氰基、-CF3、-C(C＝O)CH3、-C(C＝O)CF3、-C(C＝O)OCH3、-C(C＝O)NH2和-NH(C＝O)CH3中的一个或多个取代基在任意位置取代；Ar2为取代或未取代的五元或六元杂芳基；当Ar2被取代时，可被选自卤素、氰基、C1-C4烷基、-C(C＝O)NH2和-NH(C＝O)CH3中的一个或多个取代基在任意位置取代；R1为H，C1-C4烷基或C3-C6环烷基；R2为H，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C3-C7环烷基，或取代或未取代的3-7个原子组成的杂环烷基；R3为H，卤素，氰基，C1-C3烷基，C1-C4烷氧基，C2-C4烯基，或C2-C4炔基；A和M各自独立地为N或CR6；其中R6为氢，卤素或C1-C3烷基；Cy为取代或未取代的7-11个原子组成的螺杂环、取代或未取代6-11个原子组成的稠合杂环，或取代或未取代7-11个原子组成的桥杂环；当Cy被取代时，可被1-2个选自氧，卤素，氰基，甲基，甲氧基和三氟甲基的基团取代。R4为氢，卤素或C1-C3烷基；X为-O-，-C(＝O)-，-C(＝O)O-，-OC(＝O)-，-NR7-，-SO2-，-NR7SO2-，-SO2NR7-，-C(＝O)NR7-，或-NR7C(＝O)-；其中，R7为氢或C1-C4烷基；L为取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C3-C7环烷基，取代或未取代的4-7个原子组成的杂环烷基，取代或未取代的C5-C6环烷基，取代或未取代的5-6个原子组成的杂环烷基；当L被取代时，可被选自卤素、C1-C4烷基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基和C1-C4烷氧基的基团取代；R5为氢，取代或未取代的C1-C4烷基，羟基，氰基，或-N(R8)2；其中，R8为氢或C1-C4烷基；a为0、1、2、3、4或5；b为0或1；c为0或1；其中，当a，b或c为0时，相应基团为化学键，例如a为0时，C(R4)2为化学键，b为0时，X为化学键，c为0时，L为化学键。在一些实施方案中，本专利技术的式I的化合物为式II(a)或II(b)的化合物：上述式II(a)或II(b)中，R9为卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氰基或三氟甲基；R10为氢，卤素，氰基或三氟甲基；R11为氢，卤素或氰基；W为S或O；M为N或CR6，其中R6为氢；R1、R2、R3、R4、R5、Cy、X、L、a、b、c如式I所定义。在一些实施方案中，本专利技术的式I或式II(a)或II(b)的化合物中：R1为C1-C4烷基，优选地为C1-C2烷基，更优选地为甲基；在一些实施方案中，本专利技术的式I或式II(a)或II(b)的化合物中：R2为取代或未取代的C1-C4烷基，优选地为未取代的C1-C4烷基，更优选地为乙基；在一些实施方案中，本专利技术的式I或式II(a)或II(b)的化合物中：R3为H，卤素，氰基或C1-C3烷基，优选地为H，卤素或C1-C3烷基，更优选地为H，氟或甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药

【技术特征摘要】
2017.08.09 CN 20171067659941.式I所示的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药其中，在式I中：Ar1为取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基，或取代或未取代的5-10个原子组成的单环或双环杂芳基；当Ar1被取代时，可被选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、氰基、-CF3、-C(C＝O)CH3、-C(C＝O)CF3、-C(C＝O)OCH3、-C(C＝O)NH2和-NH(C＝O)CH3中的一个或多个取代基在任意位置取代；Ar2为取代或未取代的五元或六元杂芳基；当Ar2被取代时，可被选自卤素、氰基、C1-C4烷基、-C(C＝O)NH2和-NH(C＝O)CH3中的一个或多个取代基在任意位置取代；R1为H，C1-C4烷基或C3-C6环烷基；R2为H，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C3-C7环烷基，或取代或未取代的3-7个原子组成的杂环烷基；R3为H，卤素，氰基，C1-C3烷基，C1-C4烷氧基，C2-C4烯基，或C2-C4炔基；A和M各自独立地为N或CR6；其中R6为氢，卤素，或C1-C3烷基；Cy为取代或未取代的7-11个原子组成的螺杂环，取代或未取代的6-11个原子组成的稠合杂环，或取代或未取代的7-11个原子组成的桥杂环；当Cy被取代时，可被1-2个选自氧，卤素，氰基，甲基，甲氧基和三氟甲基的基团取代；R4为氢，卤素或C1-C3烷基；X为-O-，-C(＝O)-，-C(＝O)O-，-OC(＝O)-，-NR7-，-SO2-，-NR7SO2-，-SO2NR7-，-C(＝O)NR7-，或-NR7C(＝O)-；其中，R7为氢或C1-C4烷基；L为取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C3-C7环烷基，取代或未取代的4-7个原子组成的杂环烷基，取代或未取代的C5-C6环烷基，取代或未取代的5-6个原子组成的杂环烷基；当L被取代时，可被选自卤素，C1-C4烷基，三氟甲基，氰基，羟基，氨基和C1-C4烷氧基的基团取代；R5为氢，取代或未取代的C1-C4烷基，羟基，氰基，或-N(R8)2；其中，R8为氢或C1-C4烷基；a为0、1、2、3、4或5；b为0或1；c为0或1；其中，当a，b或c为0时，相应基团为化学键。2.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中，式I的化合物为式II(a)或II(b)的化合物其中，R9为卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氰基或三氟甲基；R10为氢，卤素，氰基或三氟甲基；R11为氢，卤素或氰基；W为S或O；M为N或CR6，其中R6为氢；R1、R2、R3、R4、R5、Cy、X、L、a、b、c如权利要求1所定义。3.根据权利要求1或2所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中，在式I或式II(a)或II(b)中，R1为C1-C4烷基，优选地为C1-C2烷基，更优选地为甲基；R2为取代或未取代的C1-C4烷基，优选地为未取代的C1-C4烷基，更优选地为乙基；R3为H，卤素，氰基或C1-C3烷基，优选地为H，卤素或C1-C3烷基，更优选地为H，氟或甲基；A和M各自独立地为N或CR6，其中R6为氢；优选地，A和M均为CR6，其中R6为氢；更优选地，A为CR6，其中R6为氢，M为N；R4为氢或C1-C3烷基；优选地，R4为氢；X为-C(＝O)-，-C(＝O)NR7-，或-SO2-；其中，R7为甲基；L为取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的4-5个原子组成的杂环烷基，当L被取代时，可被选自卤素和羟基的基团取代；更优选地L为未取代或被羟基取代的未取代或被卤素或羟基取代的C1-C4的烷基；R5为氢，羟基，未取代的C1-C4烷基，或-N(R8)2，其中，R8为氢或C1-C4烷基；a为0或1；b为1；c为0或1。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中，在式I或式II(a)或II(b)中，Cy为选自以下的基团：其中，d为0，1，2；e为1，2，3；f为0...

【专利技术属性】
技术研发人员：张健存，邹晴安，林财，陈延维，张礼军，
申请(专利权)人：广州市恒诺康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44