具有AMPK活化作用的5-取代氮杂苯并咪唑衍生物制造技术

本发明专利技术提供作为AMPK活化剂有用的化合物，其为下式所示的化合物、或其药学上可接受的盐。(式中，L为‑NR

5-substituted azobenzimidazole derivatives with AMPK activation

The present invention provides a useful compound as an AMPK activator, which is a compound shown in the following formula, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In formula, L is NR

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有AMPK活化作用的5-取代氮杂苯并咪唑衍生物
本专利技术涉及具有腺苷-磷酸活化蛋白激酶(Adenosinemonophosphate-activatedproteinkinase，以下记作AMPK)活化作用、作为药物有用的化合物。
技术介绍
AMPK为通过AMP活化的丝氨酸/苏氨酸激酶，具有3个亚单元α、β、γ，各亚单元中存在多个亚型(α1、α2、β1、β2、γ1、γ2、γ3)。AMPK作为活体内的能量传感器，参与肝脏中的糖异生抑制、脂肪酸合成阻碍、骨骼肌中的糖摄取及脂肪酸过氧化等各种生理功能，作为糖尿病治疗药的靶标分子受到关注。因此，可期待AMPK活化剂作为具有胰岛素非依赖性的血糖降低、脂质改善作用的胰岛素抵抗改善药而表现出对糖尿病治疗的有效性(非专利文献1)。在专利文献1～26及29～32中，公开了具有AMPK活化作用的各种化合物，但对于本专利技术化合物这样的杂环衍生物，在任一文献中均未公开。在专利文献27中，作为具有AMPK活化作用的化合物，公开了以下化合物。[化学式1]在专利文献28中，作为具有AMPK活化作用的化合物，公开了以下化合物。[化学式2][化学式3]在专利文献28中，作为具有AMPK活化作用的化合物，公开了以下化合物的非对映体混合物。[化学式4]现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2010/036613号小册子专利文献2：国际公开第2010/047982号小册子专利文献3：国际公开第2010/051176号小册子专利文献4：国际公开第2010/051206号小册子专利文献5：国际公开第2011/106273号小册子专利文献6：国际公开第2012/116145号小册子专利文献7：国际公开第2012/033149号小册子专利文献8：国际公开第2013/011932号小册子专利文献9：国际公开第2014/031441号小册子专利文献10：国际公开第2014/031445号小册子专利文献11：国际公开第2014/031468号小册子专利文献12：国际公开第2014/031517号小册子专利文献13：国际公开第2014/031465号小册子专利文献14：国际公开第2014/031515号小册子专利文献15：国际公开第2014/069426号小册子专利文献16：国际公开第2008/096829号小册子专利文献17：国际公开第2005/082905号小册子专利文献18：日本特开2012-167027号公报专利文献19：国际公开第2012/147765号小册子专利文献20：国际公开2006/017214号小册子专利文献21：日本特开平5-339224号公报专利文献22：国际公开第2015/007669号小册子专利文献23：国际公开第2015/063011号小册子专利文献24：国际公开第2016/023789号小册子专利文献25：国际公开第2014/139388号小册子专利文献26：国际公开第2014/133008号小册子专利文献27：国际公开第2014/175330号小册子专利文献28：国际公开第2016/068099号小册子专利文献29：国际公开第2016/001224号小册子专利文献30：国际公开第2013/153479号小册子专利文献31：国际公开第2014/140704号小册子专利文献32：国际公开第2014/128549号小册子非专利文献非专利文献1：CellMetabolismVol.9,Issue5,407-416,2009
技术实现思路
专利技术要解决的问题本专利技术的目的在于提供优异的AMPK活化剂。解决问题的方法本专利技术人进行了深入研究，结果成功地合成了具有AMPK活化作用的优异的化合物。本专利技术涉及以下内容。(1)式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐，[化学式5](式中，L为-NR1-、＝N-、-O-、-S-、-SO2-、-CR2R3-或＝CR2-，虚线表示键合的存在或不存在，X为-CR4R5-或-O-，Y为取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环基，Z为＝CR6-或＝N-，R1为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烯基磺酰基、取代或未取代的炔基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基或取代或未取代的氨磺酰基，R2及R3各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基，R4及R5各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基，R6为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.26 JP 2016-0880411.式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐，式(I)中，L为-NR1-、＝N-、-O-、-S-、-SO2-、-CR2R3-或＝CR2-，虚线表示键合的存在或不存在，X为-CR4R5-或-O-，Y为取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂环基，Z为＝CR6-或＝N-，R1为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烯基磺酰基、取代或未取代的炔基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、或取代或未取代的氨磺酰基，R2及R3各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基，R4及R5各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基，R6为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基，R7、R8及R9各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、RSRS′(O＝)S＝N-、RSRS′(O＝)S＝N-R2f-、RSRS′(O＝)S＝N-C(＝O)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-R2f-、RSRS′(RN′-N＝)S＝N-、((RN)N＝)2S(RS)-、(RNRN′)N-C(＝O)-O-、ROO-C(＝O)-N(RN)-、ROO-C(＝O)-O-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-R2f-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-R2f-、其中，n为1或2的整数，RS及RS′各自独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，与同一硫原子结合的RS及RS′任选与该硫原子共同形成取代或未取代的环，R2f为取代或未取代的亚烷基，RN各自独立地为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、或取代或未取代的氨基甲酰基，((RN)N＝)2S(RS)-的情况下，2个RN任选与相邻的氮原子共同形成取代或未取代的环，RN′为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、或取代或未取代的氨基甲酰基，与同一氮原子结合的RN及RN′任选与该氮原子共同形成取代或未取代的环，RN″为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷基氨基甲酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的芳氧基羰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、或取代或未取代的氨基甲酰基，RO为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基，并且，R7、R8及R9不同时为氢，R10及R11各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或...

【专利技术属性】
技术研发人员：田村友亮，佐佐木义一，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP