LCZ696中间体非对映异构体的分离纯化方法技术

一种LCZ696中间体非对映异构体的分离纯化方法，具有以下步骤：1)将任意混合比的非对映异构体(Ⅰ‑a)、(Ⅰ‑b)的混合物，置于有机溶剂中至溶解完全，降温至0‑10℃重结晶，至晶体稳定，过滤，取滤饼，经烘干得到产品混合物；2)取滤液，减压除去溶剂，溶质经烘干得到杂质混合物。本发明专利技术分离纯化方法，可高效、方便的分离纯化非对映异构体(Ⅰ‑a)、(Ⅰ‑b)，得到的产品混合物中(Ⅰ‑a)的纯度高达95％，可直接用于制备高纯度的沙库巴曲中间体，最终合成LCZ696，保证产品质量。

Separation and Purification of Nonenantiomers of LCZ696 Intermediate

A method for separating and purifying non-enantiomers of LCZ696 intermediates has the following steps: 1) putting the mixture of non-enantiomers (I_a), (I_b) of any mixing ratio in organic solvents until it is completely dissolved, cooling to 0_10 C for recrystallization, crystallization stability, filtration, cake extraction, and drying to obtain product mixture; 2) extracting filtrate, removing solvent under reduced pressure, and drying solute. The impurity mixture is obtained by drying. The separation and purification method of the invention can efficiently and conveniently separate and purify the non-enantiomers (I a), (I b), and the purity of the product mixture (I a) obtained is up to 95%, which can be directly used to prepare high purity Sakubaqu intermediate, and finally synthesize LCZ696 to ensure product quality.

【技术实现步骤摘要】
LCZ696中间体非对映异构体的分离纯化方法
本专利技术涉及制药领域，特别涉及一种LCZ696中间体非对映异构体的分离纯化方法。
技术介绍
LCZ696是诺华公司开发的一种血管紧张素II受体与脑啡肽酶的双重抑制剂，由缬沙坦(Valsartan)和沙库巴曲(Sacubitril)通过钠离子连接而成的复合物，其结构式如下：专利US5217996公开了沙库巴曲(Sacubitril)的制备方法。利用(R,E)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊-2-烯酸乙酯(2)在钯碳存在条件下氢化时不具有选择性，生成的(4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基-2-戊酸乙酯(3)是非对映异构体(2R,4S)∶(2S,4S)比率为80∶20的混合物。专利CNN101516831先将(R,E)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊-2-烯酸乙酯(2)用LiOH水解成(R,E)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊-2-烯酸(1)，然后在过渡金属催化剂和手性配体存在下与氢反应，可得到非对映异构体式(I-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种LCZ696中间体非对映异构体的分离纯化方法，其特征在于，具有以下步骤：1)将任意混合比的(4S)‑5‑(联苯‑4‑基)‑4‑[(叔丁氧基羰基)氨基]‑2‑甲基‑2‑戊酸乙酯非对映异构体(Ⅰ‑a)、(Ⅰ‑b)的混合物，置于有机溶剂中至溶解完全，降温至0‑10℃重结晶，至晶体稳定，过滤，取滤饼，经烘干得到产品混合物，其中，(Ⅰ‑a)、(Ⅰ‑b)的结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种LCZ696中间体非对映异构体的分离纯化方法，其特征在于，具有以下步骤：1)将任意混合比的(4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基-2-戊酸乙酯非对映异构体(Ⅰ-a)、(Ⅰ-b)的混合物，置于有机溶剂中至溶解完全，降温至0-10℃重结晶，至晶体稳定，过滤，取滤饼，经烘干得到产品混合物，其中，(Ⅰ-a)、(Ⅰ-b)的结构式如下：2)取滤液，减压除去溶剂，溶质经烘干得到杂质混合物。2.根据权利要求1所述的分离纯化方法，其特征在于，步骤1)所述有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙醇、二甲亚砜、醋酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、异丙醇、正庚烷、异丙醚、环已烷中的任一种或几种混合。3.根据权利要求1所述的分离纯化方法，其特征在于，步骤1)所述有机溶剂为四氢呋喃和正庚烷的混合物，四氢呋喃与正庚烷的体积比为1：8-10。4.根据权利要求3所述的分离纯化方法，其特征在于，步骤1)所述混合物，置于四氢呋喃中，加热回流溶解完全后，降温...

【专利技术属性】
技术研发人员：何伟，宋世戈，代广会，彭磊，李杰，柳玲，
申请(专利权)人：重庆三圣实业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50