一种沙库必曲中间体的纯化方法技术

本发明专利技术涉及一种沙库必曲中间体的纯化方法，其特征为在溶剂中加入含有S型异构体杂质的(R)‑叔丁基 (1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯和活性炭，其中溶剂为正庚烷与乙酸乙酯的混合溶液，然后加热至回流8～15分钟，趁热过滤除去活性炭，用乙酸乙酯冲洗活性炭，将所有洗涤液与滤液合并，将合并液再次加热至回流，冷却析晶，抽滤，滤饼用正庚烷冲洗后烘干即得纯化的沙库必曲中间体成品(R)‑叔丁基 (1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯。本发明专利技术具有的优点为能使中间体(R)‑叔丁基 (1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯成品中S型异构体杂质的含量小于0.05重量%。

As a method of purification of intermediates will.

The invention relates to a method for purification of intermediates as having curved, characterized by containing the isomer of S impurities in the solvent (R) tert butyl (1 ([1,1'4] biphenyl group) 3 2 hydroxyl propane based) carbamate and active carbon. The solvent is mixture of n-heptane and ethyl acetate, and then heated to reflux for 8 to 15 minutes, removed by filter activated carbon, activated carbon washing with ethyl acetate, all the washing liquid and the filtrate will merge the liquid again heated to reflux, cooling crystallization, filtration, washing the filter cake with n-heptane drying to obtain purified intermediates will be finished as song (R) tert butyl (1 ([1,1' 4] biphenyl group) 3 2 hydroxyl propane base) carbamate. The invention has the advantages that the intermediate (R) tert butyl (1 ([1,1'4] biphenyl group) 3 2 hydroxyl propane base) content type S heterogeneous carbamate products body of impurities less than 0.05 wt%.

【技术实现步骤摘要】
一种沙库必曲中间体的纯化方法
本专利技术涉及一种沙库必曲中间体的纯化方法，尤其涉及一种(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的纯化方法。
技术介绍
沙库必曲是一种抗心衰药物，化学名称为4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，其结构式为：。沙库必曲/缬沙坦是一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，具有显著降低心血管死亡或心衰住院风险等优点。(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯是制备沙库必曲的关键中间体。其结构式为：。WO2014032627A1报道了一种制备(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的方法，按照此制备方法制得的产品中含有1%以上的S型异构体杂质，该杂质即为（S)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯，此S型异构体杂质会继续参与沙库必曲的后续合成步骤，导致最终沙库必曲异构体杂质超标。而目前公开报道的文献中并没有关于此异构体杂质去除的相关制备方法。
技术实现思路
针对上述缺点，本专利技术的目的在于提供一种沙库必曲中间体的纯化方法，其能使中间体(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯中S型异构体杂质的含量小于0.05重量%。本专利技术的
技术实现思路
为，一种沙库必曲中间体的纯化方法，其特征为在溶剂中加入含有S型异构体杂质的(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯和活性炭，其中溶剂为正庚烷与乙酸乙酯的混合溶液，乙酸乙酯与正庚烷体积比1:5～1:16，(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯与溶剂的重量体积比（g:ml）为1:8～1:15，活性炭的加入量为(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的1～10%；然后加热至回流8～15分钟，趁热过滤除去活性炭，用乙酸乙酯冲洗活性炭，将所有洗涤液与滤液合并，将合并液再次加热至回流8～15分钟，冷却至10～25度析晶，抽滤，滤饼用正庚烷冲洗后烘干即得纯化的沙库必曲中间体成品(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯。在上述沙库必曲中间体的纯化方法中，S型异构体杂质为（S)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯。在上述沙库必曲中间体的纯化方法中乙酸乙酯与正庚烷体积比1:8～1:12；活性炭的加入量为(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的5～8%。本专利技术与现有技术相比所具有的优点为：（1）、能使成品中S型异构体杂质的含量小于0.05重量%；（2）、本专利技术制备的高纯(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯能有利于制备高品质的沙库必曲。具体实施方式例1、将25g(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯、250ml正庚烷、21ml乙酸乙酯和.25g活性炭加入500ml四口瓶中，加热至回流10分钟，(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯中含有1.2重量%的（S)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯；然后趁热过滤活性炭，用8ml乙酸乙酯冲洗活性炭，将所有洗涤液与滤液合并，将合并液加热至回流10分钟，冷却至25度析晶，抽滤，滤饼用37.5ml正庚烷漂洗，70度烘干得纯化的固体成品(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯19.25g，收率77%，（S)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯异构体含量0.043%。例2、将25g(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯（异构体含量1.2%）、250ml正庚烷、25ml乙酸乙酯和1.25g活性炭加入500ml四口瓶中，加热至回流10分钟，(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯中含有1.2重量%的（S)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯；然后趁热过滤活性炭，用8ml乙酸乙酯冲洗活性炭，将所有洗涤液与滤液合并，将合并液加热至回流10分钟，冷却至25度析晶，抽滤，滤饼用37.5ml正庚烷漂洗，70度烘干得纯化的固体成品(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯17.45g，收率69.8%，（S)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯异构体含量0.037%。例3：将25g(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯、250ml正庚烷、30ml乙酸乙酯和1.25g活性炭加入500ml四口瓶中，加热至回流10分钟，(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯中含有1.2重量%的（S)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯；然后趁热过滤活性炭，用8ml乙酸乙酯冲洗活性炭，将所有洗涤液与滤液合并，将合并液加热至回流10分钟，冷却至25度析晶，抽滤，滤饼用37.5ml正庚烷漂洗，70度烘干得纯化的固体成品(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯17.1g，收率68.4%，（S)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯异构体含量0.031%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种沙库必曲中间体的纯化方法，其特征为在溶剂中加入含有S型异构体杂质的(R)‑叔丁基 (1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯和活性炭，其中溶剂为正庚烷与乙酸乙酯的混合溶液，乙酸乙酯与正庚烷体积比1:5～1:16，(R)‑叔丁基 (1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯与溶剂的重量体积比（g:ml）为1:8～1:15，活性炭的加入量为(R)‑叔丁基 (1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯重量的1～10%；然后加热至回流8～15分钟，趁热过滤除去活性炭，用乙酸乙酯冲洗活性炭，将所有洗涤液与滤液合并，将合并液再次加热至回流8～15分钟，冷却至10～25度析晶，抽滤，滤饼用正庚烷冲洗后烘干即得纯化的沙库必曲中间体成品(R)‑叔丁基 (1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯。

【技术特征摘要】
1.一种沙库必曲中间体的纯化方法，其特征为在溶剂中加入含有S型异构体杂质的(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯和活性炭，其中溶剂为正庚烷与乙酸乙酯的混合溶液，乙酸乙酯与正庚烷体积比1:5～1:16，(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯与溶剂的重量体积比（g:ml）为1:8～1:15，活性炭的加入量为(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯重量的1～10%；然后加热...

【专利技术属性】
技术研发人员：巢国平，王志超，陈红元，孙克周，
申请(专利权)人：常州沃腾化工科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32