一种LCZ696关键中间体母液回收方法技术

本发明专利技术公开了一种LCZ696关键中间体母液回收方法。本发明专利技术提供的LCZ696关键中间体母液回收方法包括步骤：将制备(R,E)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑2‑甲基‑2‑戊烯酸母液蒸干；向蒸干后的母液体系中加入有机溶剂，加水搅拌溶清后静置分层，水相用有机溶剂萃取后弃去，合并有机溶剂层；将合并后的有机溶剂层蒸馏至干，然后加入乙酸乙酯升温溶清后，滴加结晶溶剂，然后降温到‑10‑10℃析晶至少1h后抽滤至干，用结晶溶剂洗涤滤饼抽滤至干，烘干得到白色结晶固体。本发明专利技术对母液中的三苯基氧磷的回收有效降低了合成路线成本，并有效降低了污水处理成本，减少了环境污染，得到高纯度三苯基氧磷。

A method for recovery of mother liquid of key intermediate of LCZ696

The invention discloses a method for recovering mother liquor of LCZ696 key intermediate. The method for recovering the mother liquid of LCZ696 key intermediates provided by the invention includes the steps of preparing (R, E) 5 [1,1'(([1,1') ((TERT oxo carbonyl) amino) ((TERT oxo carbonyl) amino) (((TERT oxo carbonyl) amino) ((((TERT oxo carbonyl) amino) 2 acetyl 2 maternal liquor steaming; adding a solvent to the mother liquid system after the drying, adding water to dissolve and dissolving in a static layer and using organic water After the solvent extraction, the organic solvent layer is discarded and the organic solvent layer is distilled to dry, then the solvent is added to the solution after adding the ethyl acetate, then the crystallization solvent is dripped and then filtered to dry after the crystallization of the crystallization at at least 1H at 10 C, and the filter cake is washed with the crystalline solvent to dry, and the white crystalline solid is obtained by drying. The recovery of the three phenyl oxyphosphorus in the mother liquid effectively reduces the cost of the synthetic route, effectively reduces the cost of sewage treatment, reduces the environmental pollution, and obtains a high purity of three phenoxyphosphorus.

【技术实现步骤摘要】
一种LCZ696关键中间体母液回收方法
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种LCZ696关键中间体母液回收方法。
技术介绍
LCZ696即(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯，是一种抗心衰新药，对降低死亡率有明显疗效，而制备LCZ696关键中间体(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸制备的母液，因其成分复杂，现有技术中大部分制备工艺都未对其进行有效的回收利用，这也导致LCZ696的制备成本高，且制备过程中排放废水中有机磷含量高，环境污染严重。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种节约成本、环境友好的LCZ696关键中间体母液回收方法。本专利技术是通过如下技术方案来实现的：一种LCZ696关键中间体母液回收方法包括步骤：S1.将制备(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸母液蒸干；S2.向步骤S1蒸干后的母液体系中加入有机溶剂，加水搅拌溶清后静置分层，水相用有机溶剂萃取后弃去，合并有机溶剂层；S3.将合并后的有机溶剂层蒸馏至干，然后加入乙酸乙酯升温溶清后，滴加结晶溶剂，然后降温到-10-10℃析晶至少1h后抽滤至干，用结晶溶剂洗涤滤饼抽滤至干，烘干得到白色结晶固体。进一步的，上述LCZ696关键中间体母液回收方法中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷中的一种一种或几种混合，更为优选的是二氯甲烷。进一步的，上述LCZ696关键中间体母液回收方法中所述结晶溶剂为石油醚或正己烷。进一步的，上述LCZ696关键中间体母液回收方法中所述步骤S3中的析晶温度为0-5℃。进一步的，上述LCZ696关键中间体母液回收方法中，所述步骤S1中母液蒸干的工艺参数为：真空度小于-0.085MPa、温度60-80℃；所述步骤S3中合并后的有机溶剂层蒸馏工艺参数为：真空度小于-0.085MPa、温度30-45℃。进一步的，上述LCZ696关键中间体母液回收方法中，所述步骤S3中烘干工艺参数为：真空度小于-0.085MPa、温度50-65℃。综上所述，本专利技术提供的LCZ696关键中间体母液回收方法具有如下有益效果：LCZ696关键中间体(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸制备母液是由(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸经次氯酸钠氧化、Wittig反应、氢氧化锂水解所产生母液，本专利技术对此母液的回收有效降低了合成路线成本，并有效降低了污水处理成本，减少了环境污染，得到高纯度三苯基氧磷。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步说明。所述实施例仅为本专利技术的优选实施例而已，并不用于限制本专利技术，对于本领域的技术人员来说，本专利技术可以有各种更改和变化。凡在本专利技术的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本专利技术的保护范围之内。各实施例中无特殊说明情况下所指组分份数均指重量份。实施例1(1)将制备(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸母液128.8g在真空度<-0.085MPa，温度60-80℃下蒸干此制备母液，得到10g淡黄色固体。(2)将向上诉固体中加入二氯甲烷100g，水50g，搅拌溶清后，静置，分层，水相用二氯甲烷进行2次萃取后弃去，每次二氯甲烷的用量为50g，合并二氯甲烷层。(3)将上述二氯甲烷在真空度<-0.085MPa，温度30-45℃下蒸馏至干得7.2g类白色固体。(4)向上述体系中加入乙酸乙酯4g，升温溶清后，滴加石油醚22.0g，然后降温到0-5℃析晶1h后抽滤至干，用石油醚15.0g洗涤滤饼抽滤至干，在真空度<-0.085MPa，温度50-65℃下烘干得到白色结晶固体4.0g。实施例2(1)将制备(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸母液128.8g在真空度<-0.085MPa，温度60-80℃下蒸干此制备母液，得到10.5g淡黄色固体。(2)将向上诉固体中加入二氯甲烷100g，水50g，搅拌溶清后，静置，分层，水相用二氯甲烷进行2次萃取后弃去，每次二氯甲烷的用量为50g，合并二氯甲烷层。(3)将上述二氯甲烷在真空度<-0.085MPa，温度30-45℃下蒸馏至干得7.5g类白色固体。(4)向上述体系中加入乙酸乙酯4g，升温溶清后，滴加石油醚22.0g后，降温到0-5℃析晶1h后抽滤至干，用石油醚15.0g洗涤滤饼抽滤至干，在真空度<-0.085MPa，温度50-65℃下烘干得到白色结晶固体4.1g。实施例3(1)将制备(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸母液128.8g在真空度<-0.085MPa，温度60-80℃下蒸干此制备母液，得到9.8g淡黄色固体。(2)将向上诉固体中加入二氯甲烷100g，水50g，搅拌溶清后，静置，分层，水相用二氯甲烷进行2次萃取后弃去，每次二氯甲烷的用量为50g，合并二氯甲烷层。(3)将上述二氯甲烷在真空度<-0.085MPa，温度30-45℃下蒸馏至干得7.0g类白色固体。(4)向上述体系中加入乙酸乙酯4g，升温溶清后，滴加石油醚22.0g，毕，降温到0-5℃析晶1h后抽滤至干，用石油醚15.0g洗涤滤饼抽滤至干，在真空度<-0.085MPa，温度50-65℃下烘干得到白色结晶固体3.9g。将实施例1至3制得的产品进行测试得如表1所示数据，可见整个工艺的三苯基氧磷的回收率高，且纯度也高，可直接作为产品使用。表1实施例产品测试数据本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种LCZ696关键中间体母液回收方法，其特征在于，包括步骤：S1.将制备(R,E)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑2‑甲基‑2‑戊烯酸母液蒸干；S2.向步骤S1蒸干后的母液体系中加入有机溶剂，加水搅拌溶清后静置分层，水相用有机溶剂萃取后弃去，合并有机溶剂层；S3.将合并后的有机溶剂层蒸馏至干，然后加入乙酸乙酯升温溶清后，滴加结晶溶剂，然后降温到‑10‑10℃析晶至少1h后抽滤至干，用结晶溶剂洗涤滤饼抽滤至干，烘干得到白色结晶固体。

【技术特征摘要】
1.一种LCZ696关键中间体母液回收方法，其特征在于，包括步骤：S1.将制备(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸母液蒸干；S2.向步骤S1蒸干后的母液体系中加入有机溶剂，加水搅拌溶清后静置分层，水相用有机溶剂萃取后弃去，合并有机溶剂层；S3.将合并后的有机溶剂层蒸馏至干，然后加入乙酸乙酯升温溶清后，滴加结晶溶剂，然后降温到-10-10℃析晶至少1h后抽滤至干，用结晶溶剂洗涤滤饼抽滤至干，烘干得到白色结晶固体。2.根据权利要求1所述的LCZ696关键中间体母液回收方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷中的一种或几种混合。3....

【专利技术属性】
技术研发人员：潘敬坤，向世川，
申请(专利权)人：重庆市碚圣医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50