一种稠环[1,2-a]吲哚类化合物和2,3-二取代吲哚类化合物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种稠环[1,2‑a]吲哚类化合物和2,3‑二取代吲哚类化合物的合成方法。本发明专利技术的具体方法是把催化剂D、烯胺酮E和碱加入有机溶剂中反应，经过分离提纯，得到一种稠环[1,2‑a]吲哚类化合物F。该方法所需催化剂为便宜的铜络合物或者无配体的醋酸钯，催化剂用量低，底物普适性好，而且可以通过调节碱的种类实现2，3‑二取代吲哚的合成。所制备的吲哚类化合物可以被广泛地应用在药物化学和有机合成领域。

A synthetic method of fused [1,2-a] indoles and 2,3-disubstituted indoles

The present invention discloses a synthetic method of polycyclic [1,2_a] indoles and 2,3_disubstituted indoles. The specific method of the present invention is to add catalyst D, enone E and alkali into organic solvent to react, after separation and purification, to obtain a dense ring [1,2 a] indole compound F. The catalyst used in this method is cheap copper complex or palladium acetate without ligand. The catalyst consumption is low and the substrate is universal. The synthesis of 2,3 -disubstituted indole can be realized by adjusting the type of base. The prepared indoles can be widely used in the fields of pharmacochemistry and organic synthesis.

【技术实现步骤摘要】
一种稠环[1,2-a]吲哚类化合物和2,3-二取代吲哚类化合物的合成方法
本专利技术涉及一种稠环[1,2-a]吲哚类化合物和2,3-二取代吲哚类化合物的合成方法，属于有机合成领域。
技术介绍
稠环[1,2-a]吲哚类衍生物广泛存在于自然界中，是很多具有重要生物活性和药用价值的天然产物以及药物分子的核心骨架。[a)J.Pharmacol.Exp.Ther.1993,265,752.b)Chem.Pharm.Bull.1994,42,2546.c)Chem.Pharm.Bull.1995,43,1346]。稠环[1,2-a]吲哚类衍生物是合成这些活性分子的重要前体，例如天然产物Gonimitine，药物分子FK-1052等。目前，关于此类稠环[1,2-a]吲哚类衍生物的制备方法主要有：(1)Fischer吲哚合成法，先通过苯肼与2-取代的1,3-环己二酮生成苯腙衍生物，再发生一次[3,3]重排，然后脱去一分子氨气来制备[1)Arch.Pharm.1982,315,388.2)Tetrahedron1992,48,5991.3)Tetrahedron1983,39,3657.4)Heterocycles2017,95,1245]，这种方法主要受限于苯肼的电性，只能够合成富电子、而且位阻小的稠环[1,2-a]吲哚类衍生物；(2)过渡金属参与的碳氮/碳碳偶联反应来制备[1)Org.Lett.2000,2,1109.；2)Org.Lett.2006,8,3573；3)Adv.Synth.Catal.2010,352,2667.4)Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,785；5)Chem.Eur.J.2014,20,12768.6)Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,2754.]。这些方法主要问题催化剂用量比较高，配体比较昂贵，或者原料来源不方便等。因此，需要开发出一种高效，原料来源方便，催化剂用量少，经济性好的合成方法。
技术实现思路
为了解决现有技术中存在的问题，本专利技术以廉价易得的商品为原料，在非常便宜的铜催化剂或者用量非常低的钯催化剂作用下，构建了稠环[1,2-a]吲哚类化合物；并以此方法为基础构建了2,3-二取代吲哚类化合物的合成方法。条件相对简单，后处理方便，工业前景良好。本专利技术的技术方案具体如下：第一方面，提供一种稠环[1,2-a]吲哚类化合物的制备方法，所述的稠环[1,2-a]吲哚类化合物具有方程式(A)中F所示的结构，具体步骤为：在有机溶剂中，室温下加入催化剂D、底物烯胺酮E和碱反应后，经过分离提纯，得到一种稠环[1,2-a]吲哚类化合物，反应过程如方程式(A)所示：方程式(A)：所述的原料烯胺酮E具有方程式(A)中E所示的结构；其中，R1为烷基、环烷基、含杂原子烷基、芳基、杂芳基或氟；R2、R3、R4、R5是分别独立的，任选自如下结构：氢原子、烷基、环烷基、含杂原子烷基、氟、氯、溴烷基取代的酰基；氰基；硝基；酯基；烷基或者芳基取代的胺；烷基或者芳基取代的氧；取代的硅基；R2与R3、R3与R4、R4与R5之间成环或不成环；其中，R6、R7、R8、R9任选自如下结构：氢原子、烷基、环烷基、含杂原子烷基、氟、氯等；其中，X1、X2、X3、X4任选自C或者N，是以下组合中的一种：X1＝N且X2＝X3＝X4＝C或X2＝N且X1＝X3＝X4＝C或X3＝N且X1＝X2＝X4＝C或者X4＝N且X1＝X2＝X3＝C；其中，Y任选自Br、I、OTf、OTs、OSO2Ph；其中，n任取自0、1、2；其中，催化剂D是金属钯或者金属铜/配体形成的络合物；其中，金属钯是二价钯或者零价钯，包括Pd(OAc)2、Pd(OTf)2、Pd(TFA)2、PdCl2、Na2PdCl4、Pd(dba)2、Pd2(dba)3，需要时可以和膦配体组合使用，膦配体包括：PhPCy2、t-Bu3P、PCy3、Ar1P(Ar2)2、dppe、dppp、dppb、dppf、Xphos、Sphos、Xantphos，其中Ar1和Ar2是独立的，任选自苯基、甲氧基取代的苯基、甲基取代的苯基、呋喃基、噻吩基；其中金属钯和配体的物质的量的比例为1:1至1：3；其中，金属铜是二价或者一价的铜和配体形成的络合物，其中金属铜和配体的物质的量比例为1:1至1：3，其中该金属铜包括Cu(Cl)z、Cu(Br)z、Cu(I)z、Cu(OAc)z、Cu(OTf)z，其中z＝1或者2；所用的配体为任选自如下结构：8-羟基喹啉、烷基取代的8-羟基喹啉、BINOL、2,2’-联苯二酚、脯氨酸；其中，所述有机溶剂任选自如下溶剂或者溶剂的组合：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮；优选二甲亚砜；所述碱任选则叔丁醇钾、二(三甲基硅基)氨基钾、K2CO3、Cs2CO3、Li2CO3、K3PO4、Li3PO4、Na3PO4、K2HPO4、KH2PO4；所述催化剂D、底物烯胺酮E、碱的物质的量比为0.002：1：1至0.2：1：5；所述的反应温度为40至200摄氏度；所述的分离提纯包括但不局限于柱层析、重结晶、蒸馏。优选地，催化剂D是没有配体的Pd(OAc)2。优选地，催化剂D是CuI和8-羟基喹啉的物质的量为1：2的组合。第二方面，提供一种2,3-二取代吲哚类化合物的制备方法，所述2,3-二取代吲哚类化合物具有方程式(B)中E所示的结构，具体步骤与上述的稠环[1,2-a]吲哚类化合物的制备方法一样，只是把方案中的碱替换成LiOH、NaOH、KOH或CsOH，反应过程如方程式(B)所示：方程式(B)：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X1、X2、X3、X4、Y和n的范围和上述的稠环[1,2-a]吲哚类化合物的制备方法中的范围一致。该专利技术提供的合成方法具有如下优点和有益效果：1)本方法适用于含有多种取代基的稠环[1,2-a]吲哚类化合物的合成，反应操作简单，副产物较少，易于纯化；2)本专利技术原料廉价易得，使用无配体的金属钯或者廉价的金属铜作为催化剂，有效地降低了催化剂成本，为含此类骨架活性分子合成提供了新的路线选择，具有很好的工业化应用前景。具体实施方式通过以下详细说明可以进一步理解本专利技术的特点和优点。所提供的实施例仅是对本专利技术方法的说明，而不以任何方式限制本专利技术揭示的其余内容。实施例1以3-(2-碘苯胺)-2-甲基环己烯酮为标准底物，对铜催化的稠环[1,2-a]吲哚类化合物合成的反应条件进行研究：其中，铜催化剂代表氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜，配体为表格中所画结构，mol％指的相对摩尔量，equiv代表当量，碱代表常用无机碱，有机溶剂为无水溶剂，体积为2mL。其中DMSO为二甲基亚砜，DMF为N,N’-二甲基甲酰胺，NR代表没反应，ND代表无目标产物生成。a为分离收率，b为核磁收率。实施例2以3-(2-碘苯胺)-2-甲基环己烯酮为标准底物，对钯催化的稠环[1,2-a]吲哚类化合物合成的反应条件进行研究：其中，钯催化剂代表Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2，配体为表格中所画结构，mol％指的相对摩尔量，equiv代表当量，碱代表常用无机碱以及有机碱，有机溶剂为常用无水溶剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种稠环[1,2‑a]吲哚类化合物的制备方法，所述的稠环[1,2‑a]吲哚类化合物具有方程式(A)中F所示的结构，其特征在于，具体步骤为：在有机溶剂中，室温下加入催化剂D、底物烯胺酮E和碱反应后，经过分离提纯，得到一种稠环[1,2‑a]吲哚类化合物，反应过程如方程式(A)所示：方程式(A)：

【技术特征摘要】
1.一种稠环[1,2-a]吲哚类化合物的制备方法，所述的稠环[1,2-a]吲哚类化合物具有方程式(A)中F所示的结构，其特征在于，具体步骤为：在有机溶剂中，室温下加入催化剂D、底物烯胺酮E和碱反应后，经过分离提纯，得到一种稠环[1,2-a]吲哚类化合物，反应过程如方程式(A)所示：方程式(A)：所述的原料烯胺酮E具有方程式(A)中E所示的结构；其中，R1为烷基、环烷基、含杂原子烷基、芳基、杂芳基或氟；R2、R3、R4、R5是分别独立的，任选自如下结构：氢原子、烷基、环烷基、含杂原子烷基、氟、氯、溴烷基取代的酰基；氰基；硝基；酯基；烷基或者芳基取代的胺；烷基或者芳基取代的氧；取代的硅基；R2与R3、R3与R4、R4与R5之间成环或不成环；其中，R6、R7、R8、R9任选自如下结构：氢原子、烷基、环烷基、含杂原子烷基、氟、氯等；其中，X1、X2、X3、X4任选自C或者N，是以下组合中的一种：X1＝N且X2＝X3＝X4＝C或X2＝N且X1＝X3＝X4＝C或X3＝N且X1＝X2＝X4＝C或者X4＝N且X1＝X2＝X3＝C；其中，Y任选自Br、I、OTf、OTs、OSO2Ph；其中，n任取自0、1、2；其中，催化剂D是金属钯或者金属铜/配体形成的络合物；其中，金属钯是二价钯或者零价钯，包括Pd(OAc)2、Pd(OTf)2、Pd(TFA)2、PdCl2、Na2PdCl4、Pd(dba)2、Pd2(dba)3，需要时可以和膦配体组合使用，膦配体包括：PhPCy2、t-Bu3P、PCy3、Ar1P(Ar2)2、dppe、dppp、dppb、dppf、Xphos、Sphos、Xantphos，其中Ar1和Ar2是独立的，任选自苯基、甲氧基取代的苯基、甲基取代的苯基、呋喃基、噻吩基；其中金属钯和配体的物质的量的比例为1...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘文博，李维双，董战，张啸文，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42