用于治疗病毒感染和其他疾病的吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及吡咯并[3，2‑d]嘧啶衍生物、其制备方法、药物组合物、和其在疾病的治疗和/或疗法中的用途。

Pyrrole [3,2-d] pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases

The present invention relates to pyrrole [3,2_d] pyrimidine derivatives, their preparation methods, pharmaceutical compositions, and their applications in the treatment and/or therapy of diseases.

【技术实现步骤摘要】
用于治疗病毒感染和其他疾病的吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物本申请是申请日为2014年6月26日，中国国家申请号为201480036233.5，专利技术名称为“用于治疗病毒感染和其他疾病的吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物”的专利技术申请的分案申请。本专利技术涉及吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物、其制备方法、药物组合物、和其于疾病的治疗和/或疗法中的用途。本专利技术涉及吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物的用途，更特定而言涉及吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物在其中涉及类铎受体(toll-like-receptor)(TLR)的调节或激动的病毒感染、免疫或炎症病症的治疗中的用途。类铎受体是特征在于细胞外富含亮氨酸的结构域和含有保守区域的细胞质延伸的主要跨膜蛋白。固有免疫系统可通过这些在某些类型的免疫细胞的细胞表面上表达的TLR来识别病原体相关分子模式。外源病原体的识别激活吞噬细胞上细胞因子的产生和共刺激分子的上调。这导致T细胞行为的调节。大部分哺乳动物物种具有10至15种类型的类铎受体。在人类和小鼠中共鉴别出13种TLR(简称为TLR1至TLR13)，且这些TLR中的许多的等效形式已在其他哺乳动物物种中发现。然而，在人类中发现的某些TLR的等效物并不存在于所有哺乳动物中。例如，编码与人类中的TLR10类似的蛋白质的基因存在于小鼠中，但似乎在过去的某一点已被反转录病毒损坏。另一方面，小鼠表达TLR11、12和13，其皆不在人类中呈现。其他哺乳动物可表达未在人类中发现的TLR。其他非哺乳动物物种可具有不同于哺乳动物的TLR，如由发现于河鲀(Takifugupufferfish)中的TLR14所证实。这可使利用实验动物作为人类固有免疫模型的方法复杂化。关于类铎受体的综述参见以下期刊论文。霍夫曼(Hoffmann)，J.A.，自然(Nature)，426，第33-38页，2003；阿基拉(Akira)，S.、武田(Takeda)，K.和卡伊绍(Kaisho)，T.，免疫学年报(AnnualRev.Immunology)，21，第335-376页，2003；尤勒维什(Ulevitch)，R.J.，自然评论：免疫学(NatureReviews:Immunology)，4，第512-520页，2004。先前已描述指示对类铎受体的活性的化合物，例如WO2000/006577中的杂环衍生物、WO98/01448和WO99/28321中的腺嘌呤衍生物，以及WO2009/067081中的嘧啶。在治疗某些病毒感染时，可投与干扰素(IFN-α)的常规注射剂，在丙型肝炎病毒(HCV)的情形中就是如此。口服可用小分子IFN诱导剂提供降低免疫原性和便于投与的潜在优点。因此，新颖IFN诱导剂是治疗病毒感染的潜在有效新型药物。关于具有抗病毒作用的小分子IFN诱导剂的文献中的实例参见德克拉克(DeClercq)，E.；德斯坎普斯(Descamps)，J.；德桑莫(DeSomer)，P.科学(Science)1978,200,563-565。也给予患者干扰素α与其他药物的组合来治疗某些类型的癌症。TLR7/8激动剂也因其能够诱导显著的Th1反应而作为疫苗佐剂受到关注。然而，仍迫切需要与现有技术的化合物相比，具有优选的选择性和改良的安全性概况的新颖类铎受体调节剂。根据本专利技术，提供式(I)化合物和其药学上可接受的盐、其溶剂合物或多晶型物，其中R1是H、氟或甲基；R2是H、卤素或C1-3烷基；R3是任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：芳氧基、杂环、卤素、芳基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-6烷基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈或C1-6烷氧基；或其中R3是任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的烷基芳基：卤素、芳氧基、芳基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-6烷基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、磺酰胺、腈或C1-6烷氧基；R4是任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、任选地进一步经C1-6烷基取代的C2-6烯基或芳基、和任选地进一步经C1-6烷基取代的C3-7环烷基；或其中R4是任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的烷基芳基：卤素、芳氧基、芳基、烷基氨基、二烷基氨基、C1-6烷基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、磺酰胺、腈或C1-6烷氧基。优选化合物是那些式(I)化合物，其中R3为CH2-芳基(经取代或未经取代)，且R1、R2和R4如上文所描述。第二实施例是式(I)化合物，其中R3和R4均为任选地如上文所描述进一步经取代的CH2-芳基，且R1和R2如上文所描述。其他优选实施例是那些式(I)化合物，其中R1为氟、R2为氢且R3和R4如上文所描述。最优选化合物是具有以下化学结构的式(II)化合物：式(I)和(II)化合物和其药学上可接受的盐、其溶剂合物或多晶型物具有作为药物、尤其作为类铎受体(尤其TLR7)活性的调节剂的活性。在另一方面中，本专利技术提供药物组合物，其包含式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物以及一或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。另外，本专利技术的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物或包含所述式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物的药物组合物可用作药剂。本专利技术的另一方面在于，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物、或包含所述式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物的所述药物组合物可相应地用于治疗其中涉及TLR7的调节的任何病症。术语“烷基”是指含有指定碳原子数的直链或具支链饱和脂肪族烃。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。术语“烷基芳基”是指含有指定碳原子数的经芳基取代的直链或具支链饱和脂肪族烃，其中“芳基”如下文所定义。术语“烯基”是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上文所定义的烷基。术语“环烷基”是指含有指定碳原子数的碳环。术语“烷氧基”是指单键键结至氧的烷基(碳和氢链)，如例如甲氧基或乙氧基。术语“芳基”意指任选地包含一或两个选自N、O和S、尤其选自N和O的杂原子的芳香族环结构。所述芳香族环结构可具有5个、6个或7个环原子。具体而言，所述芳香族环结构可具有5个或6个环原子。术语“芳氧基”是指芳香族环结构。所述芳香族单键键结至氧。术语“杂环”是指为饱和或部分饱和且包括四氢呋喃、二噁烷或其他环醚的分子。含氮杂环包括例如氮杂环丁烷、吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷等。其他杂环包括例如硫吗啉、二氧杂环戊烯基和环砜。式(I)和(II)化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。适宜酸加成盐是自形成非毒性盐的酸形成。适宜碱盐是自形成非毒性盐的碱形成。本专利技术化合物也可以非溶合和溶合形式存在。术语“溶剂合物”在本文中用于描述包含本专利技术化合物和一或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。术语“多晶型物”是指本专利技术化合物能够以一种以上的形式或晶体结构存在。本专利技术化合物可以结晶或非晶形产品形式投与。其可通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法以例如固体填料、粉末或膜形式获得。其可单独投与或与一或多种本专利技术其他化合物组合或与一或多种其他药物组合投与。通常本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其具有以下化学结构：

【技术特征摘要】
2013.06.27 EP 13174108.41.一种化合物，其具有以下化学结构：,,,,,,,,,,或,和其药学上可接受的盐。2.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：DC麦戈旺，SMA皮伊特斯，SJ拉斯特，W伊姆布雷奇斯，THM乔克斯，PJMB拉博伊斯森，
申请(专利权)人：爱尔兰詹森科学公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰,IE