一种聚多巴胺纳米诊疗剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种聚多巴胺纳米疗制剂及其制备方法。所述纳米诊疗剂以介孔聚多巴胺为载体，通过水热合成反应分别在介孔聚多巴胺的孔内和表面负载铑纳米粒子，随后将光敏剂二氢卟吩(Ce6)吸附在聚多巴胺与铑的复合纳米粒子上，得到分散性良好的聚多巴胺纳米诊疗剂。本发明专利技术利用载体介孔聚多巴胺及铑纳米粒子本身的光热效应，使肿瘤部位局部升温。结合铑纳米粒子的催化特性，催化肿瘤微环境中过氧化氢分解产生氧气，在光敏剂Ce6及外加激光的条件下，实现单线态氧的产生并有效杀死癌细胞。同时结合聚多巴胺的光声成像特性，可实现光声成像引导光热治疗和光动力学协同治疗的目的，有望提高肿瘤治疗效果且生物相容性良好，具有临床应用潜力。

A nano-diagnostic and therapeutic agent of polydopamine and its preparation method

The invention discloses a polydopamine nanomedicine preparation and a preparation method thereof. The nano-diagnostic and therapeutic agent uses mesoporous polydopamine as carrier, loads rhodium nanoparticles in the pore and on the surface of mesoporous polydopamine by hydrothermal synthesis reaction, and then adsorbs the photosensitizer porin dihydrogen (Ce6) on the composite nanoparticles of polydopamine and rhodium to obtain a well-dispersed polydopamine nano-diagnostic and therapeutic agent. The present invention utilizes the photothermal effect of carrier mesoporous polydopamine and rhodium nanoparticles themselves to heat the local part of the tumor. Combining with the catalytic properties of rhodium nanoparticles, hydrogen peroxide is decomposed into oxygen in tumor microenvironment. Under the conditions of photosensitizer Ce6 and laser, singlet oxygen is produced and cancer cells are effectively killed. At the same time, combined with the photoacoustic imaging characteristics of polydopamine, it can achieve the goal of photoacoustic imaging-guided photothermal therapy and photodynamic therapy. It is expected to improve the therapeutic effect of tumors with good biocompatibility, and has potential clinical application.

【技术实现步骤摘要】
一种聚多巴胺纳米诊疗剂及其制备方法
本专利技术涉及生物医学材料领域，具体地说，涉及一种聚多巴胺纳米诊疗剂及其制备方法。
技术介绍
癌症是威胁人类生命的重大疾病。目前常见的放疗、化疗及手术疗法等因自身的局限性，使癌症的治疗效果并不理想。因此大量的研究工作者将目光集中到诊断与治疗一体化，利用纳米结构的优势将诊断与治疗功能集中到纳米粒子中，利用EPR效应靶向到肿瘤部位，同时实现癌症的诊断与治疗。光热治疗技术作为一种新型的治疗策略，近年来在癌症的诊疗领域受到高度关注。基于纳米材料的光热治疗是采用具有较强组织穿透能力的近红外光作为光源，通过辐照将光热转换剂产热从而发挥肿瘤治疗作用。这种技术对设备的要求极低，成本廉价，操作简便且容易控制，同时对正常组织的损伤也很小。目前，常见的光热转换剂包括金纳米颗粒、吲哚菁绿、石墨烯、碳纳米管、黑色素等材料。然而，大多数无机纳米材料由于光稳定性差，体内生物相容性差，难降解和代谢，具有潜在毒性等,限制了光热治疗的发展。黑色素广泛分布在人体的毛发、皮肤、肝脏、脾脏等器官中，具有良好的生物兼容性，主要起到防止紫外线伤害、内脏的保护、保温等作用。黑色素的主要成分是聚多巴胺（PDA），PDA纳米粒因具有良好的生物相容性、稳定性，生物可降解性，同时可作为光热转换制剂用于癌症光热治疗（PTT），近年来被应用于癌症的诊疗体系。介孔聚多巴胺（Mesoporouspolydopamine,MPDA）是一类新型介孔材料，作为PDA材料中的一类，其具有较高比表面积和规则有序的孔道结构，可有效提高药物的负载量。同时，聚多巴胺具有近红外吸收的特性，可用作光声成像造影剂。光声成像是近年来发展较快的无损检测技术，其高分辨率、高对比度的特点使其成为生物医学检测技术的主要发展方向之一。光声成像是基于生物组织内部光学吸收差异、以超声作媒介的无损生物光子成像方法，它结合了纯光学成像的高对比度特性和纯超声成像的高穿透深度特性的优点，以超声探测器探测光声波代替光学成像中的光子检测，从原理上避开了光学散射的影响，可以提供高对比度和高分辨率的组织影像。然而，光声成像造影剂的研究仍存在许多问题，如大多内源性造影剂光吸收较弱，其成像深度低，限制了光声成像对深部组织的探测。聚多巴胺因具有优异的近红外光吸收特性，在光声成像方面具有巨大的应用空间，有望实现深层组织光声成像的潜在应用。另一种具有较高光热转化效率的铂族金属铑（Rh）在肿瘤诊疗中的研究甚少，且仅局限于光热治疗方面。铑是铂族金属的主要元素，铂族金属具有熔点高、强度大、电热性稳定、抗腐蚀性优良、高温抗氧化性能强、催化活性良好等优势。铑作为重要的催化材料，广泛应用于石油化工、医药化工、精细化工和环保等领域。对H2O2的电还原催化，性能最优的催化剂仍是贵金属类，例如载体负载的纳米钯对H2O2催化电还原的研究。而铑作催化剂对过氧化氢的催化分解尚未有研究与应用。光动力治疗是继手术切除、化疗和放疗后治疗肿瘤的一种新方法、新技术。这是一种有氧分子参与的伴随生物效应的光敏化反应。其过程是，特定波长的激光照射使组织吸收的光敏剂受到激发，而激发态的光敏剂又把能量传递给周围的氧，生成活性很强的单线态氧，单线态氧和相邻的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性，导致细胞受损乃至死亡。因此，光动力治疗过程必须同时具备光敏剂、组织中的氧和一定波长的光3个要素。而肿瘤相对正常组织是乏氧环境，不利于光动力治疗的有效实施，且治疗过程会消耗氧，从而加剧肿瘤组织内的乏氧。因此，改善肿瘤乏氧是提高光动力效果的关键。本专利技术发现，铑纳米粒子可有效的催化H2O2分解产氧，因此若将铑纳米粒子应用于肿瘤诊疗领域，可催化肿瘤微环境中H2O2分解产氧，有效改善肿瘤乏氧微环境，同时可保证光动力治疗所必需的氧含量。介孔聚多巴胺的高比表面积和有序的孔结构有利于铑纳米粒子反应物和催化活性中心的接触，进一步增强铑的催化产氧效率，提高光动力治疗的效果。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对上述诊断及治疗方法的不足，提供一种聚多巴胺纳米诊疗剂及其制备方法。本专利技术的技术方案是通过以下方式实现的：一种聚多巴胺纳米诊疗剂，以介孔聚多巴胺为载体，通过水热合成反应在介孔聚多巴胺的孔内和表面负载铑纳米粒子得到聚多巴胺与铑的复合纳米粒子，将光敏剂二氢卟吩（Ce6）与复合纳米粒子孵育，使Ce6吸附在聚多巴胺与铑复合纳米粒子的表面，制备得到聚多巴胺纳米诊疗剂。该诊疗剂可实现光声成像和光热、光动力联合治疗：第一、利用MPDA与铑纳米粒子吸收近红外光产生热效应，引发肿瘤部位局部过高热，产生光热效果。第二、铑纳米粒子催化肿瘤微环境的H2O2分解产氧，改善微环境乏氧，提供光动力治疗必需的氧含量。第三、温和的过高热，促进细胞对纳米粒子的摄取，增加血氧饱和度，提高光动力治疗效果。第四、利用MPDA吸收脉冲光能量，将光能转化为热能，产生超声信号，具有较好的体外光声现象。聚多巴胺纳米诊疗剂的制备方法，具体包括如下步骤：（1）将介孔聚巴胺在醇类溶剂中重悬，超声分散，加入铑的前体物三水合氯化铑或乙酰丙酮铑，超声分散5~30min；（2）将上述溶液转移至不锈钢反应釜中，在一定温度下反应一段时间，收集样品，用乙醇清洗，转移至真空干燥箱中过夜干燥，再用乙醇清洗，用水清洗，水中重悬，得到聚多巴胺与铑的复合纳米粒子Rh@MPDA；（3）将上述得到的聚多巴胺与铑的复合纳米粒子Rh@MPDA与溶于二甲基亚砜的光敏剂Ce6室温混合搅拌12~24h，离心收集，即制备得到聚多巴胺纳米诊疗剂（纳米粒子Ce6-Rh@MPDA）。在上述步骤（1）中所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、丙醇、丙三醇、丁醇、戊醇或己醇。在上述步骤（1）中所述介孔聚多巴胺与铑的前体物混合的质量比1:0.2~1:5；在上述步骤（2）中所述反应温度是80~250℃，所述时间是8~24h。在上述步骤（2）中所述真空干燥箱操作的温度是40~70℃，干燥时间是8~14h。在上述步骤（3）中，聚多巴胺与铑的复合纳米粒子Rh@MPDA与光敏剂Ce6混合的质量比是1:0.5~1:10。上述聚多巴胺纳米诊疗剂可用于制备肿瘤靶向诊疗剂。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：（1）铑纳米粒子可催化肿瘤微环境H2O2分解产氧，改善肿瘤微环境乏氧。且铑纳米粒子本身具有光热效果，具有光热引发光动力治疗的潜力。（2）载体介孔聚多巴胺（MPDA）无毒性，生物相容性好且具有强的近红外吸收能力，极好的光热转换效果及光稳定性使其可作为一种光热治疗剂用于肿瘤的治疗。MPDA的孔道结构增大了铑纳米粒子的负载量，提高催化活性。（3）该纳米诊疗剂实现了光声成像引导下的光热和光动力协同治疗，有望提高肿瘤治疗效果且生物相容性良好，具有临床应用潜力。附图说明图1为本专利技术实施例1中制得的新型诊疗纳米粒子的载体介孔聚多巴胺透射电子显微镜图片。图2为本专利技术实施例1中制得的Rh@MPDA的透射电子显微镜图片。图3为本专利技术实施例2中制得的Rh@MPDA的透射电子显微镜图片。图4为本专利技术实施例3中制得的Rh@MPDA的透射电子显微镜图片。图5为本专利技术实施例4中制得的Ce6-Rh@MPDA的透射电子显微镜图片。图6为本专利技术实施例5中的Ce6-Rh@MPDA的各成分在紫外-可见分光光度计下吸光度本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种聚多巴胺纳米诊疗剂，其特征在于，以介孔聚多巴胺为载体，通过水热合成反应在介孔聚多巴胺的孔内和表面负载铑纳米粒子，得到聚多巴胺与铑的复合纳米粒子，然后将光敏剂Ce6与复合纳米粒子孵育，使Ce6吸附在聚多巴胺与铑复合纳米粒子的表面，制备得到聚多巴胺纳米诊疗剂。

【技术特征摘要】
1.一种聚多巴胺纳米诊疗剂，其特征在于，以介孔聚多巴胺为载体，通过水热合成反应在介孔聚多巴胺的孔内和表面负载铑纳米粒子，得到聚多巴胺与铑的复合纳米粒子，然后将光敏剂Ce6与复合纳米粒子孵育，使Ce6吸附在聚多巴胺与铑复合纳米粒子的表面，制备得到聚多巴胺纳米诊疗剂。2.权利要求1所述聚多巴胺纳米诊疗剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：（1）将介孔聚巴胺在醇类溶剂中重悬，超声分散，加入铑的前体物三水合氯化铑或乙酰丙酮铑，超声分散5~30min；（2）将上述溶液转移至不锈钢反应釜中，在一定温度下反应一段时间，收集样品，用乙醇清洗，转移至真空干燥箱中过夜干燥，再用乙醇清洗，用水清洗，水中重悬，得到聚多巴胺与铑的复合纳米粒子Rh@MPDA；（3）将上述得到的聚多巴胺与铑的复合纳米粒子Rh@MPDA与溶于二甲基亚砜的光敏剂Ce6室温混合搅拌12-24h，离心收集，即制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹众，丁梦丽，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东,44