一种帕立骨化醇软胶囊及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种帕立骨化醇软胶囊及其制备方法，属于药物制剂领域。本发明专利技术提供了一种帕立骨化醇软胶囊，内容物包括活性成分，抗氧化剂和溶剂，所述活性成分包括帕立骨化醇和一氟磷酸二钠。本发明专利技术对帕立骨化醇软胶囊的配方进行了优化筛选，采用丙二醇和水作为溶剂，同时采用油溶性抗氧化剂和水溶性抗氧化剂两种抗氧化剂能够有效的提高帕立骨化醇软胶囊的稳定性，并且将帕立骨化醇和一氟磷酸二钠联合用于治疗骨质疏松，取得了预料不到的协同增效效果。

【技术实现步骤摘要】
一种帕立骨化醇软胶囊及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种帕立骨化醇软胶囊及其制备方法。
技术介绍
帕立骨化醇(Paricalcitol)，化学名(1R，3R)-5-[(2E)-2-[(1R，3aS，7aR)-1-[(E，2R，5S)-6-Hydroxy-5，6-dimethylhept-3-en-2-y1]-7a-methyl-2，3，3a，5，6，7-hexahydro-1H-inden-4-ylidene]ethylidene]cyclohexane-1，3-diol，结构式如下：帕立骨化醇为活性维生素D类似物，是一种人工合成的具有生物活性的维生素D类似物，对骨化三醇侧链(D2)和A环(19－nor)进行修饰，可有效抑制甲状旁腺激素(PTH)水平。帕立骨化醇结构虽与骨化三醇相似，但与骨化三醇相比，它能够更快更持久的抑制甲状旁腺激素，对钙、磷及钙磷沉积影响小，因此较少发生持续性高血钙，并且该药在降低主动脉钙化、改善骨质方面的疗效亦优于骨化三醇，能够减少患者病死率、住院频率和住院时间，因而是一种优异治疗骨质疏松药物。帕立骨化醇最早于1998年以注射制剂(Zemplar)在美国上市，2005年，美国FDA批准了帕立骨化醇用于预防和治疗继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)。帕立骨化醇同维生素D一样通过结合维生素D受体(VDR)而发挥相应的生理效应。随着VDR在各不同组织表达的发现和相应生理作用的揭示，大量研究显示，帕立骨化醇除了对SHPT，其他如肾脏疾病、心血管疾病、免疫炎症反应、肿瘤等都有一定的疗效。帕立骨化醇不溶于水，溶于有机溶剂，化学性质非常不稳定，对pH、氧气较为敏感。目前帕立骨化醇只有软胶囊和注射液两种。稳定的软胶囊和注射液剂型需求极大。CN106474086A公开了一种含有帕立骨化醇的软胶囊药物组合物，内容物由帕立骨化醇、无水乙醇、二丁基羟基甲苯和中链甘油三酸酯组成，胶皮由干明胶、甘油、二氧化钛和黄氧化铁组成，其特征在于内容物中帕立骨化醇与无水乙醇的重量比为1:600-800，帕立骨化醇与二丁基羟基甲苯的重量比在1：8.5-15范围，帕立骨化醇与中链甘油三酸酯的重量比在1:71000-80000范围；胶皮中各组分重量比为干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁＝1：0.3-0.8：0.005-0.04：0.001-0.008，优选为干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁＝1：0.45-0.55：0.01-0.02：0.0045-0.0055，最优选为干明胶：甘油：二氧化钛：黄氧化铁＝1：0.5：0.015：0.005；且所述明胶是A型明胶，明胶胶囊壳含水量在9％-19％之间。上述的具体处方能够较大幅度地缩短帕立骨化醇软胶囊的崩解时间。CN104162168A公开了一种稳定的帕立骨化醇药物组合物及其制备方法，其特征在于该药物组合物中含有按重量百分比计为0.007％～0.5％的帕立骨化醇环糊精包合物，其中主药帕立骨化醇与环糊精的比例按重量份计为2:1～200:1，通过处方和工艺改善了此类药物对氧气、湿气的极不稳定性，使制得的片剂产品质量稳定，同时具有较高的溶出度，在胃液中迅速溶解，快速起效。CN107875134A公开了一种帕立骨化醇液体硬胶囊剂，其主要采用硬胶囊壳灌装帕立骨化醇药物组合物。以重量份计，帕立骨化醇药物组合物主要是由0.25-4份帕立骨化醇，720-1500份低级醇溶剂，50000-290000份油性基质和8-20份抗氧剂制成。工艺过程简单，操作条件容易满足，操作步骤衔接紧密，工艺参数易控，无废物产生，生产过程绿色环保。该胶囊剂含量均匀性好、质量稳定、保质期长且生物利用度高。以上现有技术均未很好的解决帕立骨化醇软胶囊的稳定性问题，并且现有技术中也没有将帕立骨化醇和一氟磷酸二钠联合用于治疗骨质疏松的研究。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种稳定性强、效果优异的帕立骨化醇软胶囊及其制备方法。为解决该技术问题，本申请提供的技术方案是一种帕立骨化醇软胶囊，内容物包括活性成分，抗氧化剂和溶剂，所述活性成分包括帕立骨化醇和一氟磷酸二钠。所述帕立骨化醇和一氟磷酸二钠的重量份比为2-10:1-5，优选为2:1。所述溶剂由水和丙二醇组成，水的含量为10-20wt％，丙二醇的含量为80-90wt％，优选为水的含量为15wt％，丙二醇的含量为85wt％。所述抗氧化剂包括水溶性抗氧化剂和油溶性抗氧化剂。所述水溶性抗氧化剂选自焦亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，亚硫酸钠和硫代硫酸钠。所述油溶性抗氧化剂选自叔丁基对羟基茴香脑(BHA)，二丁甲苯酚(BHT)，维生素E和卵磷脂。优选的，所述抗氧化剂包括焦亚硫酸钠和二丁甲苯酚。本专利技术的帕立骨化醇软胶囊的囊壳包括凝胶剂，增塑剂，防腐剂，着色剂和水。所述所述凝胶剂包括阿拉伯胶，黄原胶，结冷胶，明胶和卡拉胶中的一种或多种，所述增塑剂包括甘油，山梨醇和硬脂酸中的一种或多种，所述防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯和苯乙醇中的一种或多种，所述着色剂包括胭脂红色素，氧化铁红和柠檬黄中的一种或多种。本专利技术同时提供了上述帕立骨化醇软胶囊的制备方法，包括如下步骤：(1)称取凝胶剂，增塑剂和水，在化胶缸中加热，搅拌均匀，真空脱气，加入防腐剂和着色剂，取样测定水分和粘度，冷却至50-70℃下保温备用；(2)称取帕立骨化醇和一氟磷酸二钠，加入溶剂中，在60-80℃水浴下加热，缓慢搅拌均匀，加入抗氧化剂，自然冷却至室温，备用；(3)将步骤(1)制备的囊壳和步骤(2)制备的内容物置于软胶囊机中，进行压丸，烘干，检验，包装，即得。本专利技术的有益效果：本专利技术对帕立骨化醇软胶囊的配方进行了优化筛选，采用丙二醇和水作为溶剂，同时采用油溶性抗氧化剂和水溶性抗氧化剂两种抗氧化剂能够有效的提高帕立骨化醇软胶囊的稳定性，同时将帕立骨化醇和一氟磷酸二钠联合用于治疗骨质疏松，取得了预料不到的协同增效效果。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例或份数按重量计。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本专利技术方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。试验例一帕立骨化醇软胶囊的制备根据表1的配方(1000粒胶囊)制备帕立骨化醇软胶囊。表1帕立骨化醇软胶囊配方试验例二帕立骨化醇软胶囊对去卵巢骨质疏松大鼠的作用研究实验分组：选取4月龄200-220g雌性SD大鼠120只，随机分为8组，每组15只，分别为：(1)空白对照组，实验过程中用蒸馏水替代药物；(2)阴性对照组，实验过程中用蒸馏水替代药物；(3)阳性对照组，实验过程中给尼尔雌醇，剂量为1mg/kg；(4)实施例1组，实验过程中给实施例1软胶囊，剂量为帕立骨化醇和一氟磷酸二钠合计5μg/kg；(5)实施例2组，实验过程中给实施例2软胶囊，剂量为帕立骨化醇和一氟磷酸二钠合计5μg/kg；(6)实施例3组，实验过程中给实施例3软胶囊，剂量为帕立骨化醇和一氟磷酸二钠合计5μg/k本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种帕立骨化醇软胶囊，其特征在于，内容物包括活性成分，抗氧化剂和溶剂，所述活性成分包括帕立骨化醇和一氟磷酸二钠。

【技术特征摘要】
1.一种帕立骨化醇软胶囊，其特征在于，内容物包括活性成分，抗氧化剂和溶剂，所述活性成分包括帕立骨化醇和一氟磷酸二钠。2.根据权利要求1所述的帕立骨化醇软胶囊，其特征在于，所述帕立骨化醇和一氟磷酸二钠的重量份比为2-10:1-5，优选为2:1。3.根据权利要求1或2所述的帕立骨化醇软胶囊，其特征在于，所述溶剂由水和丙二醇组成，水的含量为10-20wt％，丙二醇的含量为80-90wt％，优选为水的含量为15wt％，丙二醇的含量为85wt％。4.根据权利要求1-3任一项所述的帕立骨化醇软胶囊，其特征在于，所述抗氧化剂包括水溶性抗氧化剂和油溶性抗氧化剂。5.根据权利要求4任一项所述的帕立骨化醇软胶囊，其特征在于，所述水溶性抗氧化剂选自焦亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，亚硫酸钠和硫代硫酸钠。6.根据权利要求4所述的帕立骨化醇软胶囊，其特征在于，所述油溶性抗氧化剂选自叔丁基对羟基茴香脑(BHA)，二丁甲苯酚(BHT)，维生素E和卵磷脂。7.根据权利要求4所述的帕立骨化醇软胶囊，其特征在于，所述抗氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈阳生，王明刚，孙桂玉，刘晓霞，杜昌余，刘振玉，王清亭，刘昭嵘，
申请(专利权)人：正大制药青岛有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37