具有降血糖作用的化合物、组合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供一种具有降血糖作用的化合物、组合物和该化合物或组合物在治疗糖尿病、高血糖症中的应用。本发明专利技术还提供治疗糖尿病、高血糖症等的方法，包括对需要的病患施用本发明专利技术的化合物或组合物。与现有的胰岛素及其类似物相比，本发明专利技术的化合物水溶性好，在体内的循环周期长，具有结合胰岛素受体的高活性，而对个体的毒性作用明显降低，并且制备容易。

【技术实现步骤摘要】
具有降血糖作用的化合物、组合物及其用途本申请是申请日2012年12月14日、申请号201280061410.6、专利技术名称为“具有降血糖作用的化合物、组合物及其用途”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术属于生物制药领域，具体涉及具有降血糖作用的化合物、组合物及它们的用途。
技术介绍
胰岛素作为治疗糖尿病的特效和首选药物，到目前为止已经历了三代的历史演变：第一代产品是从猪或牛等动物胰脏提取而来。由于异源性过敏反应，该类产品疗效较差。第二代产品为重组人胰岛素，是从人类细胞中获取胰岛素基因，然后将其插入酵母菌或大肠杆菌中进行培养，通过复杂的现代化生物基因技术生产而成。第三代为胰岛素类似物，是通过对人的胰岛素进行结构修改而获得，包括速效胰岛素和长效胰岛素。本世纪初美国的NHANS研究、欧洲的CODE研究等大型临床研究表明，对糖尿病及其并发症越来越严格的控制，使得糖尿病患者的高血压、高血脂、总胆固醇达标率越来越高，而最根本的血糖达标率却不升反降，主要问题在于现有的胰岛素药物仍然不能够很好地模拟生理性胰岛素分泌模式。因此，开发在疗效、抗免疫源、治疗达标、模拟生理分泌等方面都有大幅度提高的新型胰岛素类似物将是改善糖尿病治疗效果的主要解决方法之一。美国糖尿病学会(ADA)与欧洲糖尿病学会(EASD)指南均建议，在生活方式干预和口服降糖药物治疗后，如果糖尿病患者的血糖控制仍然不理想，应尽早开始胰岛素治疗，而且首选基础胰岛素与口服降糖药合用。若此疗法仍不能控制血糖，建议在此基础上在就餐时加用速效胰岛素。基础胰岛素用于维持空腹时的正常血糖分泌。很多代谢研究发现在正餐之间和夜晚时间，保持基本胰岛素水平可以减少甘油三磷酯分解，抑制肝脏输出葡萄糖，使空腹血糖保持稳定，从而降低整体血糖水平。理想的基础胰岛素，如长效胰岛素类似物，应该能够模拟生理性胰岛素分泌模式，避免发生低血糖尤其是夜间低血糖，不增加体重。目前使用的最多的中长效胰岛素可以分为三大种类。第一类是人胰岛素与锌离子或基础鱼精蛋白形成的晶体的悬浮液，例如NPH胰岛素，lente胰岛素等。这些胰岛素制剂的疗效不稳定，正逐渐被长效胰岛素类似物取代。第二种是地特胰岛素(detemir)。它是十四烷酸连接至B29赖氨酸的胰岛素类似物。地特胰岛素在注射后吸收缓慢。注射处的消失时间T50％大约是10小时。它与血液中的白蛋白通过B29位的脂肪酸结合，然后从复合体中缓慢解离。双六聚体化(Dihexamerization)，六聚体和二聚体与白蛋白结合都延长了地特胰岛素在注射处的留存时间。地特胰岛素进入血液循环后，与白蛋白结合，进一步延长了体内停留时间。第三种是甘精胰岛素。药物在pH3.0时溶解在制剂中，而注射后当pH上升到大约7.4时结晶。注射位点的缓慢分解带来了延迟的效果。但是吸收性质和药物动力学在人群中和个体内变化都很大。甘精胰岛素和地特胰岛素是目前市场上仅有的两种长效胰岛素类似物，最长作用时间不超过24小时。甘精胰岛素在胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)上活性远高于天然人胰岛素。因为胰岛素样生长因子-1受体与多种癌症的发生密切相关，所以一直有争议长期使用甘精胰岛素是否会增加病人患癌症的风险。地特胰岛素在人体内的生物活性大约是天然人胰岛素的20％，因此它的使用剂量是常规胰岛素剂量的5倍，这显著增加了生产和使用成本。重组人胰岛素难以满足餐时胰岛素需求。人胰岛素分子通常形成六聚体结构，皮下注射后逐渐解聚成二聚体，进一步解离为单体才能透过毛细血管进入循环，发挥降糖作用。由于存在解聚、吸收过程，重组人胰岛素在皮下注射后约30分钟才起效，达峰时间长，作用持续大约6～7小时。而且因个体差异，注射相同剂量人胰岛素后最终进入循环的量也会有明显差异。人胰岛素的局限性带来两个不利后果。一方面，为保证降低餐后血糖，糖尿病人必须在餐前30分钟皮下注射人胰岛素，进餐时间提前易导致血糖控制不佳，延后则易引起低血糖。另一方面，由于人胰岛素皮下注射后存在解聚和个体吸收差异，最终进入循环的胰岛素量无法精确预估，容易造成胰岛素过量或不足。速效胰岛素类似物(如门冬胰岛素、赖脯胰岛素等)的研发正是为了弥补人胰岛素的不足。速效胰岛素类似物吸收快，达峰时间短，峰值更高，峰浓度持续1～3小时，作用持续时间为3～5小时，明显优于人胰岛素。但门冬胰岛素和赖脯胰岛素的起效时间大约是20分钟，对于糖尿病人来说仍然不够方便，仍然有很大改进余地。因此，开发新型胰岛素类似物，提高生物活性和生物利用度、延长作用时间(长效胰岛素)或缩短起效时间(速效胰岛素)、改善水溶解度、降低了用药时的个体差异、更有效地防止低血糖风险、增加稳定性是胰岛素类药物开发的重要方向。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供具有胰岛素活性、能够与胰岛素受体高度结合、具有降血糖作用的化合物、药物学可接受的组合物及其在降血糖中的应用。本专利技术的第一个目的是提供一种具有降血糖作用的化合物，所述化合物包括A链和B链，其中，A链的氨基酸序列为：X-1X0GIVDX5C[3]C[4]X8X9X10C[5]X12LRRLEX18YC[6]X21X22，B链氨基酸序列为：X23-26X27LC[1]GAX32LVDALX38X39VC[2]GDX44GFX47X48X49X50X51X52X53，其中，X-1是赖氨酸、精氨酸或缺失；X0是赖氨酸、精氨酸或缺失；X5是谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺或丝氨酸；X8是组氨酸、精氨酸、苯丙氨酸或苏氨酸；X9是精氨酸或丝氨酸；X10是丝氨酸或异亮氨酸；X12是天冬氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺或天冬酰胺；X18是天冬酰胺、甲硫氨酸或苏氨酸；X21是天冬酰胺、丙氨酸或甘氨酸；X22是赖氨酸、精氨酸-赖氨酸二肽或缺失；X23-26是苯丙氨酸-缬氨酸-天冬酰胺-谷氨酰胺四肽，或甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸、缬氨酸-天冬酰胺-谷氨酰胺三肽，或脯氨酸-谷氨酸、天冬酰胺-谷氨酰胺二肽，或谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸或精氨酸，或是以赖氨酸或精氨酸取代上述二、三、四肽序列中任何一个氨基酸残基后的序列，或缺失；X27是组氨酸或苏氨酸；X32是组氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸或苯丙氨酸；X38是苯丙氨酸或色氨酸；X39是苯丙氨酸或色氨酸；X44是精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或丙氨酸；X47是苯丙氨酸、酪氨酸或组氨酸；X48是-NH2、dA-NH2、苯丙氨酸或酪氨酸或缺失；X49是天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、苏氨酸或缺失；X50是赖氨酸、脯氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或缺失；X51是脯氨酸、赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或缺失；X52是苏氨酸或缺失；X53是谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酸-谷氨酸、天冬氨酸-天冬氨酸二肽或缺失；所述化合物中，[1]-[6]表示半胱氨酸的编号；所述化合物中通过6个半胱氨酸形成3对二硫键，其中A链和B链通过两对链间二硫键连接，A链内存在一对链内二硫键，三对二硫键的具体位置是：C[1]和C[4]形成二硫键，C[2]和C[6]形成二硫键，C[3]和C[5]形成二硫键。在第二个方面，本专利技术提供一种单链的、能够与胰岛素受体结合、具有降血糖作用的化合物，所述化合物的氨基酸序列结构为：X101aLC[1]GAX101bLVDALX101cX101dVC[2]GDRGFX101eX1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有降血糖作用的化合物，其特征在于，所述化合物包括A链和B链，其中，A链的氨基酸序列为：X‑1X0GIVDX5C[3]C[4]X8X9X10C[5]X12LRRLEX18YC[6]X21X22，B链氨基酸序列为：X23‑26X27LC[1]GAX32LVDALX38X39VC[2]GDX44GFX47X48X49X50X51X52X53，其中，X‑1是赖氨酸、精氨酸或缺失；X0是赖氨酸、精氨酸或缺失；X5是天冬酰胺、谷氨酰胺或丝氨酸；X8是组氨酸、精氨酸、苯丙氨酸或苏氨酸；X9是精氨酸或丝氨酸；X10是丝氨酸或异亮氨酸；X12是丝氨酸、谷氨酰胺或天冬酰胺；X18是天冬酰胺、甲硫氨酸或苏氨酸；X21是天冬酰胺、丙氨酸或甘氨酸；X22是赖氨酸、精氨酸‑赖氨酸二肽或缺失；X23‑26是苯丙氨酸‑缬氨酸‑天冬酰胺‑谷氨酰胺四肽，或甘氨酸‑脯氨酸‑谷氨酸、缬氨酸‑天冬酰胺‑谷氨酰胺三肽，或脯氨酸‑谷氨酸、天冬酰胺‑谷氨酰胺二肽，或谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸或精氨酸，或是以赖氨酸或精氨酸取代上述二、三、四肽序列中任何一个氨基酸残基后的序列，或缺失；X27是组氨酸或苏氨酸；X32是组氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸或苯丙氨酸；X38是苯丙氨酸或色氨酸；X39是苯丙氨酸或色氨酸；X44是精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或丙氨酸；X47是苯丙氨酸、酪氨酸或组氨酸；X48是‑NH2、dA‑NH2、苯丙氨酸或酪氨酸或缺失；X49是天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、苏氨酸或缺失；X50是赖氨酸、脯氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或缺失；X51是脯氨酸、赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或缺失；X52是苏氨酸或缺失；X53是谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酸‑谷氨酸、天冬氨酸‑天冬氨酸二肽或缺失；所述化合物中，[1]‑[6]表示半胱氨酸的编号；所述化合物中通过6个半胱氨酸形成3对二硫键，其中A链和B链通过两对链间二硫键连接，A链内存在一对链内二硫键，三对二硫键的具体位置是：C[1]和C[4]形成二硫键，C[2]和C[6]形成二硫键，C[3]和C[5]形成二硫键。...

【技术特征摘要】
2011.12.15 CN 20111042161961.一种具有降血糖作用的化合物，其特征在于，所述化合物包括A链和B链，其中，A链的氨基酸序列为：X-1X0GIVDX5C[3]C[4]X8X9X10C[5]X12LRRLEX18YC[6]X21X22，B链氨基酸序列为：X23-26X27LC[1]GAX32LVDALX38X39VC[2]GDX44GFX47X48X49X50X51X52X53，其中，X-1是赖氨酸、精氨酸或缺失；X0是赖氨酸、精氨酸或缺失；X5是天冬酰胺、谷氨酰胺或丝氨酸；X8是组氨酸、精氨酸、苯丙氨酸或苏氨酸；X9是精氨酸或丝氨酸；X10是丝氨酸或异亮氨酸；X12是丝氨酸、谷氨酰胺或天冬酰胺；X18是天冬酰胺、甲硫氨酸或苏氨酸；X21是天冬酰胺、丙氨酸或甘氨酸；X22是赖氨酸、精氨酸-赖氨酸二肽或缺失；X23-26是苯丙氨酸-缬氨酸-天冬酰胺-谷氨酰胺四肽，或甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸、缬氨酸-天冬酰胺-谷氨酰胺三肽，或脯氨酸-谷氨酸、天冬酰胺-谷氨酰胺二肽，或谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸或精氨酸，或是以赖氨酸或精氨酸取代上述二、三、四肽序列中任何一个氨基酸残基后的序列，或缺失；X27是组氨酸或苏氨酸；X32是组氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸或苯丙氨酸；X38是苯丙氨酸或色氨酸；X39是苯丙氨酸或色氨酸；X44是精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或丙氨酸；X47是苯丙氨酸、酪氨酸或组氨酸；X48是-NH2、dA-NH2、苯丙氨酸或酪氨酸或缺失；X49是天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、苏氨酸或缺失；X50是赖氨酸、脯氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或缺失；X51是脯氨酸、赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或缺失；X52是苏氨酸或缺失；X53是谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酸-谷氨酸、天冬氨酸-天冬氨酸二肽或缺失；所述化合物中，[1]-[6]表示半胱氨酸的编号；所述化合物中通过6个半胱氨酸形成3对二硫键，其中A链和B链通过两对链间二硫键连接，A链内存在一对链内二硫键，三对二硫键的具体位置是：C[1]和C[4]形成二硫键，C[2]和C[6]形成二硫键，C[3]和C[5]形成二硫键。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物包括A链和B链，其中，A链的氨基酸序列为：GIVDX5C[3]C[4]X8RSC[5]X12LRRLEX18YC[6]X21X22，B链氨基酸序列为：X23-26X27LC[1]GAX32LVDALX38X39VC[2]GDX44GFYX48X49X50X51X52，其中，X5是天冬酰胺、谷氨酰胺或丝氨酸；X8是组氨酸、精氨酸或苯丙氨酸；X12是丝氨酸、谷氨酰胺或天冬酰胺；X18是天冬酰胺、甲硫氨酸或苏氨酸；X21是天冬酰胺、丙氨酸或甘氨酸；X22是赖氨酸、精氨酸-赖氨酸二肽或缺失；X23-26是甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸三肽或苯丙氨酸-缬氨酸-天冬酰胺-谷氨酰胺四肽；X27是组氨酸或苏氨酸；X32是组氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸或苯丙氨酸；X38是苯丙氨酸或色氨酸；X39是苯丙氨酸或色氨酸；X44是精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或丙氨酸；X48是-NH2、dA-NH2或苯丙氨酸；X49是天冬酰胺或缺失；X50是赖氨酸、脯氨酸或缺失；X51是脯氨酸、赖氨酸或缺失；X52是苏氨酸或缺失。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述B链的序列是GPEX27LCGAX32LVDALX38X39VCGDX44GFY-NH2；GPEX27LCGAX32LVDALX38X39VCGDX44GFYFNKPT；GPEX27LCGAX32LVDALX38X39VCGDX44GFYdA-NH2；或FVNQX27LCGAX32LVDALX38X39VCGDX44GFYFNKPT，其中X27、X32、X38、X39、X44如权利要求2中所定义。4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述A链序列是GIVDX5CCX8RSCX12LRRLEX18YCA或GIVDX5CCX8RSCX12LRRLEX18YCN，其中X5、X8、X12、X18如权利要求2中所定义。5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自以下化合物：I-9：其中A链序列为SEQIDNO:12所示序列；B链的序列为SEQIDNO:3所示序列；I-10：其中A链序列为SEQIDNO:13所示序列；B链的序列为SEQIDNO:3所示序列；I-11：其中A链序列为SEQIDNO:14所示序列；B链的序列为SEQIDNO:3所示序列；I-12：其中A链序列为SEQIDNO:15所示序列；B链的序列为SEQIDNO:3所示序列；I-13：其中A链序列为SEQIDNO:16所示序列；B链的序列为SEQIDNO:3所示序列；I-14：其中A链序列为SEQIDNO:17所示序列；B链的序列为SEQIDNO:3所示序列；I-15：其中A链序列为SEQIDNO:17所示序列；B链的序列为SEQIDNO:18所示序列；I-16：其中A链序列为SEQIDNO:19所示序列；B链的序列为SEQIDNO:18所示序列；I-17：其中A链序列为SEQIDNO:20所示序列；B链的序列为SEQIDNO:18所示序列；I-18：其中A链序列为SEQIDNO:17所示序列；B链的序列为GPETLCGAHLVDALFFVCGDRGFYdA-NH2；I-19:其中A链序列为SEQIDNO:17所示序列；B链的序列为SEQIDNO:22所示序列；I-20:其中A链序列为SEQIDNO:17所示序列；B链的序列为SEQIDNO:23所示序列；I-21:其中A链序列为SEQIDNO:17所示序列；B链的序列为SEQIDNO:24所示序列；I-23:其中A链序列为SEQIDNO:26所示序列；B链的序列为SEQIDNO:25所示序列；I-24:其中A链序列为SEQIDNO:17所示序列；B链的序列为SEQIDNO:25所示序列；I-25:其中A链序列为SEQIDNO:17所示序列；B链的序列为SEQIDNO:27所示序列；I-26:其中A链序列为SEQIDNO:17所示序列；B链的序列为SEQIDNO:28所示序列；I-27:其中A链序列为SEQIDNO:151所示序列；B链的序列为SEQIDNO:152所示序列；I-28:其中A链序列为SEQIDNO:153所示序列；B链的序列为SEQIDNO:152所示序列；I-29:其中A链序列为SEQIDNO:154所示序列；B链的序列为SEQIDNO:155所示序列；I-30:其中A链序列为SEQIDNO:156所示序列；B链的序列为SEQIDNO:155所示序列；I-31:其中A链序列为SEQIDNO:157所示序列；B链的序列为SEQIDNO:155所示序列；I-32:其中A链序列为SEQIDNO:158所示序列；B链的序列为SEQIDNO:155所示序列；I-33:其中A链序列为SEQIDNO:159所示序列；B链的序列为SEQIDNO:160所示序列；I-34:其中A链序列为SEQIDNO:159所示序列；B链的序列为SEQIDNO:155所示序列。6.一种具有降血糖作用的单链化合物，所述化合物结构为：X101aLC[1]GAX101bLVDALX101cX101dVC[2]GDRGFX101eX102X103X104X105X106-CL-GIVDQC[3]C[4]X107RSC[5]SLRRLENYC[6]X108X109，其中，X101a是甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸-苏氨酸、甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸-组氨酸四肽或者苯丙氨酸-缬氨酸-天冬酰胺-谷氨酰胺-组氨酸五肽，或是以赖氨酸或精氨酸取代上述四肽或五肽中的甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸或苯丙氨酸-缬氨酸-天冬酰胺-谷氨酰胺中任一个氨基酸残基后的序列；X101b是组氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸或苯丙氨酸；X101c是苯丙氨酸或色氨酸；X101d是苯丙氨酸或色氨酸；X101e是苯丙氨酸、酪氨酸或组氨酸；X102是苯丙氨酸或缺失；X103是天冬酰胺或缺失；X104是赖氨酸、脯氨酸或缺失；X105是脯氨酸、赖氨酸或缺失；X106是苏氨酸或缺失；X107是苯丙氨酸、精氨酸或组氨酸；X108是丙氨酸、甘氨酸或天冬酰胺；X109是赖氨酸、精氨酸-赖氨酸二肽或缺失；CL是连接片段。7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述化合物的结构为：X101aLC[1]GAHLVDALFFVC[2]GDRGFYX102X103X104X105X106-CL-GIVDQC[3]C[4]FRSC[5]SLRRLENYC[6]AX109，其中，X101a是甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸-苏氨酸四肽或者苯丙氨酸-缬氨酸-天冬酰胺-谷氨酰胺-组氨酸五肽；X102是苯丙氨酸或缺失；X103是天冬酰胺或缺失；X104是赖氨酸、脯氨酸或缺失；X105是脯氨酸、赖氨酸或缺失；X106是苏氨酸或缺失；X109是赖氨酸、精氨酸-赖氨酸二肽或缺失；CL是连接片段。8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于，所述化合物的结构是：GPETLCGAHLVDALFFVCGDRGFY-CL-GIVDQCCFRSCSLRRLENYCA；GPETLCGAHLVDALFFVCGDRGFYFNKPT-CL-GIVDQCCFRSCSLRRLENYCA；FVNQHLCGAHLVDALFFVCGDRGFY-CL-GIVDQCCFRSCSLRRLENYCA；FVNQHLCGAHLVDALFFVCGDRGFYFNKPT-CL-GIVDQCCFRSCSLRRLENYCA；或FVNQHLCGAHLVDALFFVCGDRGFYFNKPT-CL-GIVDQCCFRSCSLRRLENYCARK。9.根据权利要求6-8任一项所述的化合物，其特征在于，所述连接片段CL是6-60个氨基酸的肽序列，其中每一个氨基酸残基都独立选自甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸或脯氨酸。10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述连接片段CL包含1个或1个以上天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸、半胱氨酸或天冬酰胺。11.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于，所述连接片段CL是以下多肽片段的全部或部分序列，或者与以下多肽片段有1、2或3个氨基酸残基的差异，或者与以下多肽片段有70％、80％、90％类似，或者是以下多肽片段的全部或部分序列的1、2、3、4或5次重复序列：(GASPGGSSGS)nGR，其中n是1、2、3、4或5；GSSGSSGPGSSR；GSSGSGSSAPQT；GSGGAPSRSGSSR；GSPAGSPTSTGR；GGSGGSGGR；GSSPATSGSPQR；GASSSATPSPQR；GSGSSSRAPPSAPSPQR；GSSSESPSGAPQT；GAGTPASGSAPGR；GSSPSGGSSAPQT；GSTSSTARSPGR；GAGPSGTASPSR；GSSTPSGAPQT；SSSSAPPPSAPSPSRAPQR；GASPGTSSTSGR；GSGSSSAAAPQT；GSGSSSAAPQT；GSGSSSAPQT；GSGSSSRRA；GSPAGSPTSTSR；GSGPSSATPASR；GSGSSSRGR；GSGPSTRSAPQR；GPETPSGPSSAPQT；GAGSSSRAPPPSAPSPSRAPGPSAPQR；GSGSSAGR；GASSPSTSRPGR；GSSSGSSGSPSGR；GSSPSASTGTGR；GAGSSSAPSAPSPSRAPGPSAPQR；GSGSGSGR；GSPSSPTRGSAPQT；GASTSSRGAPSR；GPSGTSTSAPGR；GAGSSSAPQT；SSSSAPSAPSPSRPQR；GSGASSPTSPQR；GSSPATSATPQT；GAGSSSAPPPSAPSPSRAPGPSAPQR；GASTSPSRPSGR；GSTAGSRTSTGR；GSTAGSRTSPQR；GSGTATSGSPQT；GASSSATSASGR；GAGSATRGSASR；GSSSRSPSGSGR；SSSSAPPPSAPSPSRAPGPSAPQR；GSSPSGRSSSPGR；GSPAGSPSSSAGSSASASPASPGR；GSPAGSPSSSAGSSASASPASGPGSSSAPSAGSPGR；RREAEDGGGPGAGSSQRK；GGGSGGGR；RRGGGPGAGSSQRK；RGGGPGAGSSQRK；RGGGPGAGSSQRK；SSSAPPPSAPSPSRAPGPSPQR；SAASSSASSSSASSASAGR；GAGGPSSGAPPPSPQT；GSGSSGGR；GAGSPAAPASPAPAPSAGR；SSSAPSPSRSPGPSPQR；SSSAPSAPSPSPQR；GSGSSSRRAPQT；SSSSAASAASASSSASGR；SSSRAPPSAPSPQR；GGPSSGAPPPSR；SSSSGAPPPGR；GPSSGAPSR；GPSSGAPQT；GGPSSGAPPPSPQT；SSSAPPPSAPSPSRAPQT；GAGPSSGAPPPSPQT；GGGGAPQT；GAGGPSSGAPPPQT；GGPSSGAPPPSPSPSRPGPSPQR；SSASSASSSSAGR；SSASSSAASSSASSSASGR；SSSGAPPPSPSRAPGPSPQR；GSGSASRGR；SSSSAASSASGR；SASASASASSASSGR；SASSPSPSAPSSPSPAS；GPSSPSPSAPSSPSPASPSSGR；SSSAPPPASPSPSRAPGPQR；SASASASASASSAGR；GSGASSRGR；GSGAAPASPAAPAPSAGR；SSPSASPSSPASPSSGR；GAPASPAPSAPAPAAPSGR；GPSSPSPSAPSSPSPASPSSAPQT；SSASSASSSSSASAGR；SAPSSPSPSAPSSPSASPSGR；SSSAPPPSAPSPSAPQR；GASSPSPSAPSSPSPASGR；SSPSAPSPSSPASPSSGR；GAGPAAPSAPPAASPAAPSAGR；SSSSPSAPSPSSPASPSPSSAPQR；GSGSSR；GSGSSSAR；GSGSSSGR；GSGAPQR；SSSSAPSAPSPSRAPGPSPAPQR；GSGSSSR；GSGSSAPQT；GGGGAPQR；GSGSSSAAR；GSGSSAAPQR；SSSSRRAPQR；SSSGSGSSAPQR；SSGSGSSSAPQR；GSGSSSRS；SSSSRAPQR；GASPGGSSGSGR。12.根据权利要求6或7任一项所述的化合物，所述化合物选自SEQIDNO:30～SEQIDNO:150、SEQIDNO:161、SEQIDNO:162所示的化合物。13.一种具有降血糖作用的化合物，所述化合物包括A链和B链，其中，A链的氨基酸序列为：X399X400GIVDX405C[3]C[4]X408X409X410C[5]X412LX414X415LX417X418YC[6]X421X422，B链氨基酸序列为：X423-426X427LC[1]GAHLVDALX438X439VC[2]GDRGFX447X448X449X450X451X452X453X454X455，所述化合物中，[1]-[6]表示半胱氨酸的编号；所述化合物通过6个半胱氨酸形成3对二硫键，其中A链和B链通过两对链间二硫键连接，A链内存在一对链内二硫键，三对二硫键的具体位置是：C[1]和C[4]形成二硫键，C[2]和C[6]形成二硫键，C[3]和C[5]形成二硫键，其中，X399是精氨酸、赖氨酸或缺失；X400是精氨酸、赖氨酸或缺失；X405是天冬酰胺、谷氨酰胺或丝氨酸；X408是组氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸或通式(I)结构；X409是精氨酸、丝氨酸或通式(I)结构；X410是组氨酸、精氨酸、苯丙氨酸或通式(I)结构；X412是丝氨酸、异亮氨酸或通式(I)结构；X414是精氨酸或通式(I)结构；X415是精氨酸或通式(I)结构；X417是谷氨酸或通式(I)结构；X418是天冬酰胺或通式(I)结构；X421是丙氨酸、甘氨酸或天冬酰胺；X422是赖氨酸、精氨酸-赖氨酸二肽或缺失，或为通式(I)结构；当X422为二肽时，其中一个氨基酸为通式(I)结构；X423-426是甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸三肽、UL-甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸、苯丙氨酸-缬氨酸-天冬酰胺-谷氨酰胺四肽或UL-苯丙氨酸-缬氨酸-天冬酰胺-谷氨酰胺；X427是组氨酸或苏氨酸；X438是苯丙氨酸或色氨酸；X439是苯丙氨酸或色氨酸；X447是苯丙氨酸、组氨酸或酪氨酸；X448是-NH2、苯丙氨酸、酪氨酸或缺失；X449是天冬酰胺、苏氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或缺失；X450是赖氨酸、精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦树林，
申请(专利权)人：爱德迪安北京生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11